近三年多来,新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染在全球范围内发生了较大范围的传播,并引发了新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的大流行[1]。孕产妇作为一特殊的群体,其母儿结局备受社会的关注。既往的国内外研究大多关注于急性感染期新型冠状病毒孕妇的母儿结局,但急性感染期外、孕期感染新型冠状病毒的母儿结局情况报道不多。最近,国外有学者[2]分析总结了新型冠状病毒感染与不良妊娠结局的关系,发现新型冠状病毒感染与部分不良妊娠结局的发生存在相关性。
2020 年以来,新型冠状病毒感染在全球范围内传播[3],2022年12月起,新型冠状病毒在国内大多数省市也集中爆发[4],大多数孕妇罹患新型冠状病毒感染。但目前国内发生新型冠状病毒感染的孕妇的妊娠结局情况鲜有报道,本文回顾性分析了于本院建档产检、孕晚期感染新型冠状病毒并分娩的孕妇的临床资料,探讨新型冠状病毒感染与不良妊娠结局的相关性,以期为临床诊治提供参考。
资料与方法
1.资料:回顾性分析2022年12月1日至2023年3月1日于本院建档产检并分娩的孕妇的临床资料,其中孕晚期感染新型冠状病毒的孕妇共606例,作为病例组,其中468例完成了新型冠状病毒感染的调查问卷;同期未感染新型冠状病毒的孕28周后孕妇524例作为对照组。分析两组的妊娠结局情况。本研究已经获得本院医院伦理委员会批准(伦理号2023-KY-0033-01)。
病例组纳入标准:孕28周后,出现咳嗽、发热、咽痛等症状,新型冠状病毒核酸抗原阳性,或新型冠状病毒血清抗体IgM检测阳性;单胎妊娠。排除标准:双胎妊娠,合并严重内外科疾病或感染性疾病。
2.观察指标:(1)一般情况。包括两组年龄、是否经产、辅助妊娠受孕、孕前体重指数(BMI,其中BMI<18.5 kg/m2为消瘦,18.5≤BMI≤25 kg/m2为正常,BMI>25 kg/m2为超重)、分娩孕周、新生儿出生体重等。(2)新型冠状病毒感染调查问卷分析。是否接种新冠疫苗、发热、咳嗽、味觉减退等症状。(3)妊娠结局。两组自发性早产、妊娠期高血压疾病、胎膜早破、产后出血、新生儿窒息、小于孕龄儿等发生情况。小于孕龄儿的诊断标准参照胎儿生长受限专家共识(2019版)中附表4[5]。
3.统计学处理:采用SPSS 25.0进行数据分析,正态分布的计量资料以均数±标准差表示,两组间的比较采用独立样本t检验;计数资料以率(%)表示,采用卡方检验,P<0.05为差异有统计学意义。对两组间存在差异的妊娠结局作为因变量,采用多因素二元Logistic回归的方法逐步筛选其发生的风险因素,P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1.两组患者的一般情况比较:两组患者的年龄、经产率、辅助妊娠受孕率等基线情况比较,差异无统计学意义。病例组的分娩孕周大于对照组,组间比较差异有统计学意义。见表1。
表1 两组一般资料比较
组别例数年龄(岁)经产[例(%)]辅助生育受孕[例(%)]分娩孕周病例组60631.7±3.7164(27.1)28(4.6)39.0±1.2∗对照组52431.3±3.5157(30.0)38(7.3)38.9±1.4
与对照组比较,*P<0.05
2.病例组新型冠状病毒感染调查问卷分析:共468例孕晚期新型冠状病毒感染孕妇完整填写了调查问卷,其中85.9%(402/468)的孕妇接种了新冠疫苗。临床症状中,76.5%(358/468)的孕妇发生了发热,56.0%(262/468)的孕妇出现咽痛症状,鼻塞流涕者占58.8%(275/468),咳嗽咳痰者占58.8%(275/468),全身酸痛及乏力者占40.4%(189/468),头痛者占28.6%(134/468),味觉减退占27.1%(127/468),纳差占13.2%(62/468),胸闷呼吸困难占4.5%(21/468),失眠占5.8%(27/468),51.5%(241/468)的孕妇口服了对乙酰氨基酚等退热药物,大多数人第3～5 d病情好转。
3.两组妊娠结局比较:两组孕妇自发性早产、妊娠期高血压疾病、胎膜早破、产后出血、剖宫产、新生儿窒息(轻度窒息+重度窒息)发生率比较,差异无统计学意义。病例组小于孕龄儿的发生率显著高于对照组,新生儿出生体重明显低于对照组,组间差异均有统计学意义。见表2。
表2 两组患者的妊娠结局情况
组别例数自发性早产[例(%)]妊娠期高血压疾病[例(%)]胎膜早破[例(%)]产后出血[例(%)]新生儿窒息[例(%)]小于孕龄儿[例(%)]新生儿出生体重(g)剖宫产率[例(%)]病例组60628(4.6)27(4.5)12(20.5)41(6.8)5(0.8)51(8.4)∗3229±446.8∗157(30.0)对照组52415(2.5)35(6.7)10(19.3)49(9.4)10(1.9)23(4.4)3302±414.8164(27.1)
与对照组比较,*P<0.05
4.小于孕龄儿的高危因素分析:将分娩小于孕龄儿的74例作为小于孕龄儿组,1 036例分娩适于孕龄儿作为适于孕龄儿组。对小于孕龄儿进行单因素分析,发现与适于孕龄儿组相比,小于孕龄儿组妊娠期高血压疾病发生率及新型冠状病毒感染率明显升高,组间比较差异有统计学意义。见表3。
表3 小于孕龄儿的高危因素分析
组别例数高龄[例(%)]孕前BMI(kg/m2)<18.518.5≤^≤25>25辅助生育技术[例(%)]妊娠期高血压疾病[例(%)]妊娠期糖尿病[例(%)]孕晚期感染新型冠状病毒[例(%)]小于孕龄儿7410(13.5)6(8.1)67(90.5)1(1.4)6(8.1)5(6.8)∗10(13.5)52(70.3)∗适于孕龄儿1036219(21.1)73(7.0)833(80.4)130(12.6)61(5.9)22(2.1)187(18.1)544(52.5)
与适于孕龄儿比较,*P<0.05
进一步行多因素Logistic回归分析,以小于孕龄儿为因变量,年龄、孕前BMI、辅助生育技术、妊娠期糖尿病(GDM)、妊娠期高血压疾病、孕晚期感染新型冠状病毒作为自变量,纳入多因素二元Logistic回归分析,发现妊娠期高血压疾病和孕晚期感染新型冠状病毒是小于孕龄儿的危险因素,孕晚期感染新型冠状病毒发生小于孕龄儿的风险是未感染新冠病毒的2.00倍,见表4。
表4 小于孕龄儿的多因素二元Logistic回归分析
影响因素BWald值POR(95%CI)孕晚期感染新冠病毒0.696.560.0102.00(1.18^3.41)妊娠期高血压疾病1.397.110.0084.02(1.45^11.18)辅助生育技术0.5531.4400.2301.74(0.71^4.29)高龄-0.4771.7360.1880.62(0.31^1.26)孕前BMI(消瘦)1.4722.0640.1514.37(0.59^32.48)孕前BMI(超重)1.6492.2390.1355.20(0.60^45.11)GDM-0.1640.2090.6470.85(0.42^1.72)
讨论
SARS-CoV-2是一种新病毒,不存在群体免疫,所有人群都普遍易感。孕妇作为一特殊群体,更容易感染呼吸道病原体。虽然目前没有证据表明妊娠会增加对SARS-CoV-2感染的易感性,但相较于非妊娠的育龄期女性,由于妊娠期特有的免疫反应和SARS-CoV-2感染引起的细胞因子风暴的潜在风险,妊娠可能加重COVID-19的临床病程,比如入住ICU、需要通气支持、甚至死亡等[6]。本研究发现孕产妇感染SARS-CoV-2后的主要症状为发热、咽痛、鼻塞流涕、咳嗽咳痰、全身酸痛及乏力、头痛、味觉减退、纳差等;与非孕妇感染的临床症状相似。但本研究未发现孕晚期感染SARS-CoV-2后的危重症孕产妇,分析可能与奥密克戎变异株毒力下降及大部分孕妇均接种了新冠疫苗有关。目前的研究已表明,妊娠期、妊娠期、产后及哺乳期接种疫苗均安全有效,可减少母体SARS-CoV-2感染、减少母体COVID-19的危重症发生、降低婴儿COVID-19的危重症住院率等[7]。
有关新冠病毒感染的妊娠结局,国内外有较多的研究,然而受限于种族差异、病毒毒株、感染时相及样本量大小等差异,研究结论尚不一致。有关新冠病毒感染孕妇的自然流产率方面,目前的研究表明,妊娠合并COVID-19不会增加自然流产的风险[8]。大量证据表明,COVID-19妊娠患者的自然流产率和先天性畸形的发生率不高于基线[9]。对感染新冠病毒后的胎盘研究,迄今仅在少数病例中发现了病毒,大多数病例中均无感染证据,提示COVID-19垂直传播的风险极小[10]。目前认为SARS-CoV-2是借助ACE2受体和丝氨酸蛋白酶TMPRSS2进入细胞,两者在胎盘中的共表达水平极低[11],这可能是胎盘SARS-CoV-2感染和胎儿传播少见的原因;但胎盘发生缺血性损伤导致合体滋养细胞屏障受损时,无需胎盘细胞感染,SARS-CoV-2(或母体IgM)即可传给胎儿。有研究发现,SARS-CoV-2感染孕妇的早产或剖宫产率增加[12-14],但也有不同的结论[15]。分析可能与研究数据样本量少、存在偏倚有关,并且许多研究的局限性在于大部分研究选取的病例均为急性感染期住院并终止妊娠,且没有区分自发性早产与医源性早产;后续有队列研究发现,早产或剖宫产风险的增加似乎仅见于重症或危重症患者中[16-18]。近期有学者研究发现,孕早期、孕中期感染SARS-CoV-2,未增加早产的风险,而孕晚期感染新冠病毒,尤其是孕34周后感染者,早产的风险明显增加;而小于孕龄儿的发生率并未显著升高[19]。Papageorghiou等[20]的一项前瞻性研究发现,SARS-CoV-2感染组中有8.1%孕妇发生子痫前期,显著高于未感染组(4.4%),提示妊娠期间感染SARS-CoV-2与子痫前期的发生密切相关。然而,本研究发现,孕晚期感染新冠病毒,孕妇自发性早产、妊娠期高血压疾病、产后出血、剖宫产、新生儿窒息发生率均无明显升高,但小于孕龄儿的发生率明显升高,分析小于孕龄儿的发生可能与SARS-CoV-2引起的胎盘变化有关。有研究发现,SARS-CoV-2阳性孕妇的胎盘,母体血管灌注不良,尤其是蜕膜动脉病变,包括动脉粥样硬化、纤维素样坏死和膜小动脉壁肥厚[19];但目前对SARS-CoV-2引起的胎盘变化知之甚少,仍需进一步深入研究。
虽然世界范围内SARS-CoV-2感染已有3年多时间,但2022年12月中国才发生SARS-CoV-2感染的集中爆发[4],目前对国内发生SARS-CoV-2感染的孕妇的妊娠结局情况罕见有报道。本文探讨了孕晚期SARS-CoV-2感染孕妇的妊娠结局情况,样本量较大,且与同期历史对照,对临床有一定的指导意义。本研究存在以下局限性,第一,本研究为单臂历史对照研究,有待于前瞻性队列研究进一步证实;第二,本研究纳入的为孕晚期感染新冠病毒的孕妇,对孕早、中期感染孕妇的情况有待进一步研究;第三,未对新生儿的结局进行追踪,有待进一步完善。
综上所述,本研究发现,孕晚期感染新型冠状病毒,可能会增加小于孕龄儿的发生率,但与未感染新冠病毒孕妇相比,自发性早产、胎膜早破、剖宫产、妊娠期高血压疾病等不良妊娠结局的发生率未见显著性升高,但有待于扩大样本量、前瞻性队列研究进一步明确。
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