·病例报告·
Wolf-Hirschhorn综合征(Wolf-Hirschhorn Syndrome,WHS)是由于4号染色体短臂末端p16.3缺失导致的一种罕见的染色体疾病,也叫4p-综合征[1]。WHS是一个相邻基因综合征,具有一致而复杂的表型,涉及两个或更多相邻基因座的小片段缺失,临床表现主要为特殊面容、生长发育明显迟缓、智力低下、先天性心脏病、癫疒间发作、肌张力减退、伴有骨骼畸形等各种异常[2-4]。虽然国内外陆续有个案报道,但宁夏地区尚未见报道。本文报道了宁夏地区首例WHS,并结合文献进行复习。
1.临床表现及诊断经过:患儿,男,汉族,2016年1月21日出生,主因“发现生长发育迟缓1年”于2017年4月12日首次入住北京大学第一医院宁夏妇女儿童医院。患儿系第1胎、第1产,孕40周顺产娩出,出生体重2 300 g,无窒息缺氧史,生后即有喂养困难和腹泻,间断予以蒙脱石散、枯草杆菌二联活菌口服,腹泻有所好转,但持续喂养困难,身长、体重落后于同年龄同性别儿,且追光、追物差,外院行神经运动、视觉诱发电位等检查未见异常;血代谢病筛查未见明显异常;尿有机酸分析示乳酸、丙酮酸及β-羟基丁酸增高,提示酮尿;头颅MRI未见明显异常。2月前患儿因发热后惊厥2次,就诊于银川市妇幼保健院,腰穿脑脊液常规、生化、细菌培养均未见明显异常;脑电图、头颅CT未见异常;甲状腺功能正常,予抗感染、对症治疗后患儿再无惊厥发作。为进一步诊治特来北京大学第一医院宁夏妇女儿童医院。
父母非亲近婚配,家族史无异常。母亲妊娠时体健,产前B超提示胎儿发育较小。既往史:2月龄时心脏超声示先天性心脏病(房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭),1岁时复查示室间隔缺损;有反复呼吸道感染病史。5月会抬头,10月会翻身,就诊时候是15月,刚会坐,但不会爬、不会走、不会叫爸爸/妈妈。
体格检查:体温36.2℃,脉搏120次/分,呼吸40次/分,血压98/50 mmHg,体重5.86 kg(<3 SD),身长67 cm(<3 SD),头围42 cm(<3 SD),胸围42 cm(<3 SD)。发育落后,营养不良,特殊面容,表现为高前额、宽鼻梁、短人中、小下颌、低耳位,自主体位,表情淡漠。全身皮肤黏膜无黄染,左侧耳前2 mm × 2 mm大小鲜红色皮疹,突出皮肤表面,光滑,压之褪色,无皮下结节、瘢痕,皮肤弹性正常,腹部皮下脂肪0.5 cm。浅表淋巴结未触及肿大。无枕秃、颅骨软化,前囟0.8 cm×0.8 cm,平、软。眼睑无水肿,结膜正常,右侧眼球斜视,巩膜正常,瞳孔等大同圆,对光反射正常。耳位低,招风耳,外耳道通畅。宽鼻梁,无鼻翼煽动。口唇无发绀,咽部无充血,扁桃体无肿大。颈软无抵抗。胸廓正常,呼吸规整,无三凹征,听诊双侧呼吸音正常,未闻及干湿性啰音。心前区无隆起,心率120次/分,律齐,心音有力,心前区闻及2/6级收缩期吹风样杂音。腹部未见异常。正常男童外生殖器,睾丸下降至阴囊。脊柱四肢无崎形,下肢肌力IV级,肌张力正常,膝腱、跟腱反射存在,巴氏征、克氏征、布氏征阴性。
辅助检查:糖化血红蛋白ALc 4.6%(4.0%～4.6%),25-羟维生素D3 66.1 ng/mL(≥20 ng/mL),促肾上腺皮质激素测定17.9 pg/mL(7.2～63.3 pg/mL),皮质醇测定8.7 ug/dL(5～25 ug/dL ),IgG 7.25 g/L(6.94～16.18 g/L),Ig A 0.406 g/L(0.7～3.8 g/L)↓,Ig M 0.433 g/L(0.6～2.63 g/L)↓,补体C3 0.722 g/L(0.85～2 g/L)↓,胰岛素3.5 mU/L(3.0～25.0 mU/L),胰岛素样生长因子61.2 ng/mL(55～327 ng/mL)。血尿便常规、全血生化、甲状腺功能、感染筛查、淋巴细胞亚群、EBV、CMV、自身抗体等未见异常。心脏超声提示先天性心脏病,室间隔膜部缺损1.6 mm(左向右分流)。颅脑MR平扫示垂体前后叶交界区Rathke囊肿,余未见异常。染色体核型分析结果为46,XY。全外显子测序(whole exome sequencing,WES)和拷贝数变异(copy number variations,CNVs)基因检测结果显示患儿Del(4p16.3)[GRCh37/hg19](591,397～2,819,452)X1,片段大小2.23 Mb。
结合患儿临床表现(特殊面容和发育落后)、基因检测结果明确诊断:(1)Wolf-Hirschhorn综合征;(2)生长发育迟缓;(3)先天性心脏病,室间隔缺损。
2.治疗随访:诊断明确后,给予对症支持治疗,随访5年余(2017年9月至2023年1月),患儿多次因发热、呼吸道感染、泌尿道感染、抽搐等门诊或住院治疗,每次均给予对抗感染、生命支持等对症支持治疗,针对抽搐加用丙戊酸钠口服半年无明显效果后家长自行停药,述抽搐自4岁后发作减少到1～2次/年,6岁后再未出现。平时双眼容易流泪,2岁时眼科诊断“泪囊炎”。2岁3个月时候B超提示右肾囊肿。2岁开始独走,3岁(身高85 cm,体重9.0 kg)后开始坚持康复训练,3岁半开始发单音,5岁室间隔缺损自行闭合。
3.本次就诊经过:7岁时复查,就诊日期2023年1月12日查体:可简单发音,身高103 cm(<3 SD),体重13 kg(<3 SD),头围45 cm,0～6岁儿童发育行为评估量表(儿心量表-II)[5]评估发育商34。能完成简单指令,自己吃饭,大小便可自理,但依旧喂养困难,不爱吃肉,饮食、睡眠欠佳。辅助检查血串联质谱提示游离肉碱15 umol/L(20～60 umol/L),25-羟基总维生素D16 ng/mL,IGF 1 102 ng/mL,GH 0.61 ug/L。为改善患儿多年营养落后,身材矮小状况,给予左卡尼丁1.0 g/d,分三次口服促进代谢;维生素AD一天1粒,维生素D一天1粒纠正维生素D缺乏;生长激素2单位肌肉注射,一周5次,改善身材矮小。治疗2月后随访,患儿食欲增强,身高增长1.5 cm。治疗11月随访(随访日期2023年12月29日)身高110 cm(增加了7 cm),体重15 kg(增加了2.0 kg),食欲较前好转,目前已就读特殊教育学校。
WHS是一种罕见的染色体疾病,病因主要为4号染色体短臂末端至4p16.3或更大片段的杂合性缺失[1]。目前全世界报道的病例约有400多例[2],国内近些年陆续有个案报道。WHS在活产儿发病率为1/50 000至1/20 000[3],男女发病比例为1∶2。本文报道了宁夏地区首例WHS,并结合文献进行复习。
首先,临床表现方面:典型的WHS患儿一般具有以下四个主要特征:特殊面容、发育迟缓、智力低下和癫疒间发作;其中典型的特征面容又叫“希腊武士头盔面容”(鼻梁过宽,延续至前额),小头畸形、眼距增宽、短人中、小下颌、眉弓高拱、嘴角向下等,其他症状包括先天性心脏病(室间隔缺损和肺动脉狭窄)、眼睛异常、听力损失、泌尿生殖道畸形和免疫功能紊乱[4]。本例患儿,出生即低体重儿,自幼生长发育落后,智力低下,癫疒间发作,先天性心脏病、反复感染史,特殊面容,眼睛异常,临床符合典型WHS表现。文献报道WHS病例中有70%～100%出现癫疒间[4],常常发生在3岁前,首发年龄在2个月～1岁,发病率峰值在6至13个月[2,6-7]。本例患儿1岁时开始惊厥发作,其后多次抽搐,与文献结果相似。另本例患儿多次多种感染发作,考虑与免疫功能特别是体液免疫功能低下相关,表现为血清IgA、IgM水平低下,细胞免疫功能未见明显异常。
其次,诊断方面[2]:85%～90%的WHS患者4号染色体的缺失来自于新发的突变,在开始形成生殖细胞后胚胎早期发育过程中随机出现的染色体缺失;10%～15%的WHS是通过家族遗传的,其亲代一方为携带者,即4号染色体与其他染色体的重排,也称作平衡易位,没有遗传物质的改变,这种情况亲代表型为正常,当其将异常的4号染色体传给子代时,就形成了不平衡易位,导致上述基因的丢失而表现为WHS综合征,约20%病人缺失片段在4p16.3处,大小在3～5 Mb,80%为较大片段缺失。本文病例患者父母基因检测未见异常,患者为新发突变。过去观念通常认为WHS表型的严重程度和4p片段缺失的大小有关系[8],因此,根据4p片段缺失的大小将WHS分为3种类型[9]:(1)<3.5 Mb,轻微表型,常缺乏典型的表现,临床不易诊断;(2)5～18 Mb,部分表型,较常见,很大程度是表现出WHS表型特征,较易诊断;(3)22～25 Mb,严重表型,有典型的WHS表现,基本可明确诊断。本病为染色体缺失,标准染色体分析(常规和高分辨率)能够检测约50%～60%的缺失(大于5 Mb),而使用WHSCR探针的FISH检测到95%以上,染色体微阵列(chromosomal microarray analysis,CMA)检测所有目前已知的缺失并可以确定是单纯的缺失还是更复杂的重排,因此本病诊断检查需要采用FISH、CMA、CNVs等技术手段进行检测,定位其缺失的区域及大小[10]。本文报道的这例患儿缺失片段为2.23 Mb(<3.5 Mb),属于第一种类型,但却具有典型希腊武士头盔面容,表型重。也有个案报道缺失片段<3.5 Mb者可具有典型表型,与缺失基因有关系[9],与本文报道的病例相符。文献报道WHS患者宫内发育迟缓发生率高,胎儿期最常出现的特征为宫内发育迟缓[11],约50%左右的WHS患儿伴有心血管畸形(房室间隔缺损、肺动脉狭窄、动脉导管未闭等)[12]。这些结构畸形部分在产前超声中可以被发现,故对产前检查时超声发现宫内发育迟缓,且有面容异常及器官畸形时,建议孕期行羊水细胞染色体检查[13],早期诊断,终止妊娠,以减少WHS患者出生,降低出生缺陷发生。本例患儿宫内即发现生长发育较缓,可惜未能进一步检查。
最后,治疗和预后方面:WHS预后差[11],死亡率很高(2岁内死亡占30%),最多导致死亡的常见并发症是呼吸道感染和先天性心脏病[14]。存活者存在全面的发育落后,包括智力、语言、认知和大运动等方面的障碍[3]。本例患儿目前随访至7岁,虽然期间多次感染,但经抗感染治疗均可痊愈,目前可简单发音,身高103 cm(<3 SD),体重13 kg(<3 SD),智能发育评估36分,癫疒间发作减少,能完成简单指令,自己吃饭,大小便可自理,5岁时室间隔缺损已闭合。WHS中的心脏缺陷通常是轻微的,约50%的病例发生结构性心脏缺陷,最常见的心脏缺陷是房间隔缺损,其次是肺动脉瓣狭窄、法洛四联症、室间隔缺损和动脉导管未闭(PDA)[3]。
总之,WHS是一种较为罕见的染色体异常疾病,临床主要表现为特殊面容(希腊武士头盔面容)、发育迟缓、智力低下和癫疒间发作,早期诊断依赖于FISH、CMA、CNVs等检测[9],对症治疗可改善患儿生存率和预后,胎儿期宫内发育迟缓伴有心血管畸形提示本病可能,早期行羊水细胞染色体相关检查,产前明确诊断,选择性生育可避免患儿的出生,减轻家庭和社会负担。
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