随着加速康复外科理念的提出和发展,行门诊宫腔镜检查术的患者比例日益增加,安全、快速、有效的麻醉是腔镜诊疗的重要保障。目前临床上宫腔镜检查术的麻醉方式主要是非插管静脉麻醉,主要使用的静脉麻醉药物是丙泊酚,具有诱导迅速、苏醒快速的优点,但是丙泊酚有注射痛,患者体验感不佳,且镇痛效果弱,无法抑制术中体动,往往需要加大剂量完成手术,而加大剂量又常带来低血压、呼吸抑制、苏醒慢等不良反应,违背加速康复外科的理念[1,2]。因此,临床上常复合阿片类镇痛药物行宫腔镜静脉麻醉,但术中呼吸循环抑制的发生率较高[3],故有必要进一步探索更加适合门诊宫腔镜诊疗的麻醉方案。艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋异构体,兼有镇静和镇痛双重作用,呼吸抑制轻微、精神症状轻微[4],可安全有效用于门诊宫腔镜检查术的麻醉,但目前相关用药报道较少。为了探索更合理的艾司氯胺酮静脉麻醉用药方案,本研究采用改良序贯法评估复合丙泊酚时艾司氯胺酮用于门诊宫腔镜检查术中的半数有效剂量(ED50)及95%有效剂量(ED95)及安全性,为临床合理使用艾司氯胺酮提供参考依据。
对象与方法
1.病例选择:选择2022年03月—2022年10月行择期门诊无痛宫腔镜检查术患者,ASA Ⅰ或Ⅱ级,年龄为20～60岁,体重为50～80 kg,BMI为18～28 kg/m2;术前心电图及血常规、电解质等实验室检查结果无明显异常;无麻醉药物过敏史,无镇静、镇痛药物或酒精滥用史;无精神类疾病;排除标准:急诊患者;心、肺、肝、肾等功能异常患者;有睡眠呼吸暂停综合征或困难气道患者;近期有呼吸道感染患者;有高血压病史者。本研究通过本院伦理委员会批准(2020KY034),所有患者或家属签署知情同意书。
2.麻醉方法:所有患者术前均禁食禁饮6～8 h,无术前用药,入室后开放上肢外周静脉通路,监测BP、HR、SPO2,持续鼻导管吸氧3 L/min,静脉缓慢推注艾司氯胺酮(江苏恒瑞医药有限公司,批号:210203BL)0.5 mg/kg,注射时间大于30 s随后注射丙泊酚(阿斯利康制药有限公司,批号:X20024A)1.5 mg/kg,待患者意识消失(睫毛反射消失、呼之不应、轻拍肩膀无反应)后由同一位妇科医生行宫腔镜检查。若术中HR<50次/min时,静脉注射阿托品(安徽长江药业有限公司,批号:21102506)0.5 mg;若BP升高超过基础值的20%,静脉注射乌拉地尔(Takeda GmbH,批号:11976924)10 mg;若BP下降超过基础值的20%,静脉注射麻黄碱(广西南宁百会药业集团有限公司,批号:210302)6 mg;若SpO2 <90%,麻醉科医师予以手动托下颌或者面罩加压通气改善氧合;若麻醉苏醒期出现呕吐,静脉注射格拉司琼(福安药业集团宁波天衡制药有限公司,批号:211206A03)3 mg。
3.序贯法与盲法:使用改良序贯法决定每例患者的艾司氯胺酮给药剂量,初始剂量为0.5 mg/kg,患者的给药剂量由上一例患者宫腔镜检查时反应而定,若上一例患者在扩宫或宫腔镜置入时发生肢体扭动、臀部摆动等体动情况,则为阳性反应,未出现上述反应视为阴性反应。相邻药物剂量比值为1∶1.2,若上一例患者出现阳性反应,则下一例患者的艾司氯胺酮使用剂量增加一个剂量梯度,一直等到患者出现阴性反应为止;若上一例患者宫腔镜检查反应为阴性反应,则下一例患者的艾司氯胺酮的剂量减少一个剂量梯度,直到患者出现阳性反应为止。以阳性反应转为阴性反应为交叉点,当出现七个交叉点时终止研究。采用Probit概率单位回归分析法计算艾司氯胺酮复合丙泊酚用于门诊宫腔镜检查时艾司氯胺酮的ED50和ED95及95%CI。宫腔镜检查过程中若出现阳性反应表现则增加丙泊酚的剂量0.5～1 mg/kg直至检查完毕。患者及家属不知晓给药剂量。麻醉药品由一名参与本实验并了解设计方案的麻醉医师准备,由不知晓药品剂量的具有副高资质的麻醉医师施行诱导;另一名不知晓给药剂量的助手记录试验结果并做统计分析。
4.观察指标:记录患者年龄、体重、BMI、丙泊酚总用量、手术时间、苏醒时间(检查结束至呼之睁眼)。记录患者入室时(T0)、使用艾司氯胺酮后即刻(T1)、使用丙泊酚后即刻(T2)、扩张宫颈时(T3)的MAP、HR和SPO2;记录术中托下颌、面罩加压、血管活性药物使用的患者人数及电话随访术后48 h内恶心呕吐、头晕、头痛、噩梦等不良反应发生情况。
5.统计学分析:采用SPSS 23.0统计学软件处理数据。正态分布的计量资料以均数±标准差
表示,组内比较采用单因素重复测量方差分析。非正态分布的资料以 M(P25～P75)表示,采用Mann-Whitney U非参数检验。采用Probit概率单位回归分析法计算艾司氯胺酮的ED50和ED95及其95% 可信区间(CI)。采用Graphpad prism 8软件绘制序贯法试验图和剂量-效应关系曲线图。P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1.患者基本信息:以艾司氯胺酮序贯试验出现7个交叉点终止研究,共纳入患者30例,ASA 分级为Ⅰ～Ⅱ级,年龄为(35.3±6.3)岁,体重为(58.4±7.9)kg,BMI为(21.9±2.6) kg/m2。与T0时比较,T1时MAP和HR明显升高(P<0.05);但受试者MAP、HR、SPO2各时间点波动幅度均小于基础值的20%(见表1),30例患者共计出现阳性反应为13例,阴性反应17例。
表1 患者各时间点MAP、HR、SPO2比较
指标入室时(T0)使用艾司氯胺酮后即刻(T1)使用丙泊酚后即刻(T2)扩张宫颈时(T3)MAP81.8±1.290.5±1.6α83.4±0.983.1±1.1HR72.7±1.579.5±1.4α73.4±1.172.5±0.9SPO2100(99～100)100(100～100)100(99～100)100(99～100)
注:与入室时比较,αP<0.05
2.艾司氯胺酮改良序贯试验结果:复合丙泊酚时艾司氯胺酮用于宫腔镜检查术的反应序贯图(图1),按照Probit概率单位回归法拟合的回归方程为Probit(P)=-3.240+10.546x(艾司氯胺酮剂量),拟合优度检测χ2=1.350(P=0.853)。依方程可知艾司氯胺酮的ED50及其95%CI为0.307(0.204～0.370) mg/kg,ED95及其95%CI为0.463(0.389～1.073) mg/kg。艾司氯胺酮的剂量-反应关系曲线见图2。
图1 复合丙泊酚时艾司氯胺酮用于宫腔镜检查术的序贯图
图2 艾司氯胺酮的剂量-反应关系曲线
3.宫腔镜检查相关情况及不良反应发生情况:30例患者宫腔镜检查丙泊酚总用量(111.5±38.2)mg、 手术时间(7.8±3.2)min、苏醒时间(5.4 ±2.1)min,无高血压、低血压发生,无呼吸抑制,无心动过缓,无血管活性药物使用,头晕3例(患者诉轻微头晕,离开恢复室前好转),恶心呕吐发生1例,无头痛,无噩梦发生。
讨论
日间宫腔镜检查术是妇科开展ERAS的重要领域之一,为诊断妇科疾病不可缺少的技术之一。宫腔镜检查中扩张宫颈、膨宫等手术操作刺激强烈,常引起患者强烈的不适感,甚至会因患者挣扎和扭动造成手术者的操作困难,因此,此类手术多在非插管的静脉麻醉下实施[5]。丙泊酚复合阿片类药物是这类手术常用的静脉麻醉用药,虽然诱导迅速,镇静镇痛效果显著,但存在呼吸抑制、循环不稳定等缺点,需要寻找更适合的麻醉药物满足门诊宫腔镜检查术的需要。艾司氯胺酮是一种新型的短效N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂,可产生麻醉、镇痛和遗忘作用,为氯胺酮的右旋异构体,不良反应轻微[6]。艾司氯胺酮静脉使用后30 s起效,注射后1 min血药浓度达峰,可持续作用30～45 min,血浆清除率为[(26.3±3.5)ml/kg/min][7]。多项研究提示[6,8],艾司氯胺酮复合丙泊酚行静脉麻醉诱导优势明显,但是关于艾司氯胺酮的有效剂量的研究少见。
序贯法是研究药物量效关系,确定半数有效剂量的经典方法,由于所选研究量集中在半数有效量附近,可减少研究所需的样本量,提高检验效率,该方法由Dixon最先描述[9]。本研究采用Dixon改良序贯法,按照等比排列进行试验,根据预试验结果及参照相关文献[10-11],拟定艾司氯胺酮初始剂量为0.5 mg/kg。本研究中共 30例患者完成试验,其中17例有效,13例无效,宫腔镜检查时阳性反应患者通过补救用药后顺利完成宫腔镜检查术,通过计算得出艾司氯胺酮复合1.5 mg/kg丙泊酚单次静脉注射用于抑制宫腔镜检查术中体动反应的ED50为0.307 mg/kg,ED95为0.463 mg/kg。
通过对不同时间点的血压、心率分析可知,单次静脉注射艾司氯胺酮可引起患者的血压、心率轻微上升,但是丙泊酚注射后,患者的血压、心率与入室时相比,无明显影响,表明了这种复合用药的安全性。艾司氯胺酮对血流动力学的影响与其中枢性拟交感作用有关[12]。本试验中所有患者的血压、心率变化均在可接受的范围,无血管活性药物的使用,可能与本试验中给药剂量较小或药物浓度较低有关。本研究中未见低氧血症、心动过缓等不良反应,仅发生轻微头晕3例,恶心呕吐1例,表明艾司氯胺酮复合丙泊酚用于门诊宫腔镜患者麻醉时呼吸循环稳定,不良反应发生率低。但受本研究试验方法的限定,艾司氯胺酮复合丙泊酚用于门诊宫腔镜患者麻醉时不良反应发生率仍需大样本数据进一步研究。
本研究也存在不足之处,试验选择的研究对象为特定年龄、BMI值正常、无合并症的女性,对于体型消瘦、肥胖、并存其他疾病的这类特殊人群,其有效剂量有待进一步研究,因为相同的药代动力学特性在不同人群中其药物效果及不良反应是有差异的。
综上所述,复合丙泊酚时艾司氯胺酮用于门诊宫腔镜检查术的ED50为0.307 mg/kg(95%CI 0.204～0.370 mg/kg),ED95为0.463 mg/kg(95%CI 0.389～1.073 mg/kg),患者术中生命体征平稳,不良反应少,可为临床门诊宫腔镜检查术静脉麻醉用药提供参考。
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