急性链球菌感染后肾小球肾炎(acute post-streptococcal glomerulonephritis,APSGN)是儿童常见的原发性肾小球疾病之一,其致病菌为A族β溶血性链球菌,临床主要表现为水肿、少尿、血尿、蛋白尿和高血压等,实验室特征为补体3(complement 3,C3)下降,肾脏病理特征为毛细血管内增生性肾小球肾炎[1-3]。IgA肾病(IgA nephropathy,IgAN)也是儿童常见的原发性肾小球疾病之一,其本质为一种基于肾脏病理免疫荧光的临床病理诊断,即肾脏病理免疫荧光肾小球系膜区以IgA沉积为主的临床综合征,临床特征为感染后(多1～3 d内)发作性肉眼血尿、持续性镜下血尿,不伴或伴不同程度的蛋白尿、高血压及肾功能减退等[4,5]。IgAN和APSGN都是儿科临床常见的肾脏疾病,二者可以合并发生[6-10]。本文报道了宁夏地区首例以APSGN起病的IgAN,并结合相关文献进行复习。
病例资料
患儿,男,10岁,主因“发现血尿、蛋白尿3周”于2022年6月10日入住北京大学第一医院宁夏妇女儿童医院儿科病房。患儿入院前3周(2022年5月20日)因受凉后发热(体温最高38.9 ℃)当天出现深咖啡色尿,伴双眼睑水肿,不伴尿频、尿急、尿痛、少尿,无皮疹、关节肿痛,无腹痛、腹泻、黑便。外院查血常规:白细胞12.15×109/L,中性粒细胞87.4%,血红蛋白116 g/L,血小板203×109/L,C反应蛋白40 mg/L;尿常规:潜血3+,尿蛋白3+;血肌酐74.3 umol/L;补体C3 0.46 g/L,补体C4 0.26 g/L;抗链球菌O 800 IU/ml。给予头孢曲松抗感染治疗1周,患儿眼睑水肿消退、尿色恢复正常,未再予重视和诊治。今日我院门诊复查尿常规:潜血3+,红细胞30～50/高倍镜,尿蛋白2+。为进一步诊治收入院。
既往本次发病前2周有呼吸道感染史,表现为咽痛、咳嗽,抗感染、对症治疗3 d后好转;个人史无特殊;家族中无肾脏病及其他特殊疾病史。
入院查体:体温36.7 ℃,血压106/70 mmHg,体重33 kg,身高。全身无水肿、皮疹,咽部充血,扁桃体无肿大,心肺腹、神经系统无异常。
入院后辅助检查:血常规示白细胞5.51×109/L,中性粒细胞45.2%,血红蛋白129 g/L,血小板258×109/L;尿常规示蛋白1+～2+,红细胞10～20/HP,异形红细胞76%;24 h尿蛋白定量0.46;血生化示肌酐44.7 umol/L,尿素4.71 mmol/L,白蛋白42.5g/L,肝功、电解质正常;补体C3为 0.68 g/L(正常值:0.78～2.1 g/L),补体C4为 0.26 g/L(正常值:0.17～0.48 g/L);抗链球菌溶血素O 600 IU/ml(正常值:<150 IU/ml);红细胞沉降率35 mm/h;凝血功能正常;自身抗体谱(抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗可提取性核抗原抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体)、免疫球蛋白未见异常;病原学检查方面爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein Barr,EB)病毒、巨细胞病毒病毒、感染筛查均阴性;泌尿系超声未见异常。根据患儿发作性肉眼血尿、持续镜下血尿伴蛋白尿,诊断肾小球肾炎。病因方面,结合患儿本次发病前2周有前驱呼吸道感染史,临床表现为血尿、蛋白尿、双眼睑水肿,实验室检查补体C3下降、C4正常、ASO升高,首先考虑APSGN,伴急性肾损伤(1期)。
治疗方面,入院后给予休息、低盐饮食、继续予头孢呋辛抗感染治疗。入院后1周(病程第4周)补体C3 0.72 g/L,补体C4 0.29 g/L;抗链球菌O 500 IU/ml;尿常规蛋白-,红细胞8～10/HP。入院第14 d(病程第5周)患儿再次无明显诱因出现肉眼血尿1次,持续2 d自行好转。因患儿病程第4周后再次出现肉眼血尿,与典型APSGN不符,为进一步明确诊断,于入院第18 d(病程第6周时)完善肾活检病理回报:免疫荧光IgA 3+,C3 +,IgG 1+,IgM 1+,补体1q -,Ⅳ型胶原α1、3和5链染色正常。光镜可见16个肾小球,肾小球系膜细胞和基质、中度弥漫增生,内皮细胞弥漫增生,伴少量中性粒细胞浸润,系膜区、上皮下嗜复红蛋白沉积,毛细血管袢肥大,肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性,肾间质无明显炎症细胞浸润及纤维化,小动脉管壁无明显病变。电镜毛细血管内皮细胞弥漫增生伴中性粒细胞浸润,个别管腔内可见红细胞聚集,毛细血管袢肥大,基底膜无明显增厚,足突大部分融合,系膜细胞和基质中度增生,系膜区可见高密度电子致密物沉积,上皮下可见电子致密物驼峰样沉积,肾小管上皮细胞空泡变性,个别毛细血管管腔内见红细胞聚集。病理诊断毛细血管内增生性IgA肾病(M1E1S0T0C0)。根据临床和病理结果,患儿APSGN处于恢复期,同时合并IgA肾病。明确诊断:①APSGN,急性肾损伤(1期);②IgA肾病,病理为毛细血管内增生性IgA肾病(M1E1S0T0C0)。诊断明确后,给予甲泼尼龙500mg/d(15mg/kg)连续冲击3 d,未再口服激素,继予吗替麦考酚酯500mg Bid(30mg/kg/d)、洛汀新10mg Qd口服治疗,患儿再无肉眼血尿发作。随访至今约9个月,多次尿常规示蛋白阴性或微量,红细胞5～15/HP;24 h尿蛋白定量0.05～0.10;C3 0.78～1.2 g/L,C4 0.25～0.31 g/L;肾功能正常(血肌肝34.8～48.2 μmol/L),吗替麦考酚酯应用3个月后规律减量,目前为250mg Bid,洛汀新剂量同前。
讨论
急性链球菌感染后肾小球肾炎(APSGN)和IgA肾病(IgAN)均是儿童常见的原发性肾小球疾病,临床主要表现为血尿、蛋白尿,可伴或不伴水肿、高血压、肾功能异常等。二者发作性肉眼血尿前均可有感染诱导,前者约为1～3周,后者多为1～3 d。病因方面,前者为链球菌感染后引起的免疫复合物介导的肾脏急性炎症反应;而后者为IgA介导的肾脏血管炎。诊断方面,前者有血清补体C3的特征性动态变化、光镜肾脏病理为毛细血管内增生性肾小球肾炎;后者主要依赖肾脏病理免疫荧光以IgA沉积为主、光镜肾脏病理主要表现为系膜细胞和基质增生。治疗和预后方面,前者多为自限性疾病,对症、支持即可,预后好;后者多需激素联合其他免疫抑制剂治疗,总体预后较好,但部分患儿多年后会进展至终末期肾脏病。一般情况下,两种肾脏疾病很少同时发生,但目前越来越多研究证实,确实有两种肾脏疾病同时发生的现象,比如IgA肾病,可以合并多种遗传性肾脏疾病如Alport综合征[11]、薄基底膜肾病[12,13]、指甲-膑骨综合征[14]、Fabry病[15]等,也可以合并其他原发性肾小球肾炎如APSGN[6-10]。
本文报道了1例以APSGN起病的IgA肾病,并结合文献进行复习,以提高儿科临床医师对APSGN和IgA肾病的诊断、鉴别诊断思路。本例患儿,学龄期男童,临床主要表现为发作性肉眼血尿、持续镜下血尿和非肾病水平蛋白尿、肾功能异常、补体C3下降而C4正常、ASO升高,发作前2周有呼吸道前驱感染史,首先考虑APSGN的诊断,特别是后期补体C3动态性变化(4周时接近正常)、肾脏病理为毛细胞内增生性改变及电镜上皮下驼峰样电子致密物,进一步支持APSGN的诊断。不典型之处为第一次肉眼血尿发作为感染当天出现,第二次肉眼血尿发作时间为APSGN病程第5周且无明显诱因,结合肾脏病理免疫荧光以IgA和C3沉积为主,光镜肾小球系膜细胞和基质中度弥漫增生,系膜区嗜复红蛋白沉积,电镜系膜细胞和基质中度增生,系膜区可见高密度电子致密物沉积,支持IgA肾病的诊断。结合临床经过、肾脏病理,考虑本例患儿为APSGN合并IgA肾病。当然,对于本例患儿,仍需监测补体C3动态变化,如果再次降低或始终处于正常低限,必要时需基因检测以除外C3肾小球肾炎的可能性。
关于APSGN合并IgA肾病,目前有个别文献报道[6,8-10],总结有以下三种情况。
首先,以APSGN起病,最后病理诊断符合IgA肾病。本例患儿即属于此类情形。Okada等[16]报道一例5岁女孩,表现为急性肾小球肾炎,伴低补体C3血症和ASO升高,有A族链球菌上呼吸道前驱感染史,4周后补体C3恢复正常但蛋白尿加重至肾病水平伴肾功能下降,肾穿刺病理光镜显示弥漫毛细血管内皮细胞增生,免疫荧光IgA系膜区沉积,电镜电子致密物系膜区、内皮下沉积但上皮下无驼峰样沉积,病理诊断为IgA肾病但临床经过表现为APSGN。杜培玮等[10]报道2例患儿均为7岁的女性患儿,临床表现为大量蛋白尿、反复肉眼血尿、肾功能不全、补体C3降低和ASO升高,肾脏病理免疫荧光结合光镜符合中度系膜增生性IgA肾病,电镜可见上皮下驼峰状电子致密物沉积,支持为APSGN合并IgA肾病。关于APSGN合并IgA的机制,可能为在一些病人A族链球菌在引起APSGN表现的同时,也可以诱发IgA肾病[16]。已知A族链球菌感染也可以诱导IgA血管炎肾炎[17,18]。
其次,既往诊断IgA肾病,病程中合并APSGN。Lim等[7]报道1例30岁男性患者,因发作性肉眼血尿、持续镜下血尿7月行第1次肾活检病理诊断IgA肾病(免疫荧光系膜区IgA和C3沉积),2个月后出现水肿、蛋白尿、ASO升高、C3降低,再次肾活检病理为毛细血管内增生性肾小球肾炎伴上皮下驼峰样电子致密物沉积,免疫荧光只有C3而无IgA沉积,诊断APSGN,2月后水肿消失、蛋白尿减轻,仅遗留镜下血尿和蛋白尿,考虑与最初的IgA肾病有关。Hiki等[19]报道1例17岁男性患者,在第1次肾活检病理诊断IgA肾病后18个月后,上呼吸道感染10 d后出现水肿、蛋白尿、低补体C3血症和ASO升高,再次肾活检病理为重度弥漫性毛细血管内增生性肾小球肾炎伴70%肾小球新月体形成,同样毛细血管袢仅C3沉积再无系膜区IgA沉积,电镜可见上皮下驼峰样电子致密物沉积,符合ASPGN,经激素和抗凝治疗,5月后水肿消失、蛋白尿减轻,但仍镜下血尿和少量蛋白尿,第3次肾活检病理表现与第1次基本相似,系膜区IgA沉积。Horita等[8]报道1例39岁男性,21岁诊断IgA肾病,19年后合并APSGN。Masutani等[6]报道1例23岁男性,诊断IgA肾病6年后合并APSGN。
最后,APSGN伴IgA沉积。有研究显示在APSGN或其他感染后肾小球肾炎如葡萄球菌感染,免疫荧光可见IgA沉积,多见于糖尿病患者,临床过程与病理与APSGN相似[20]。
总之,IgA肾病可以合并APSGN,在儿童多见为IgA肾病起病时表现为APSGN,对于临床过程不典型的APSGN应注意继发IgA肾病的可能,提示临床医生在肾小球疾病的诊断中应该临床结合病理,但切记肾脏病理只是肾活检这一时间点的瞬时变化,而疾病临床过程的演变可能更为重要。
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