近年来,随着人们物质生活水平的提升,广大群众优生优育的观念也在不断增强,进行产前筛查的人数明显增多[1]。早孕期产前筛查的血清学指标主要为妊娠相关血浆蛋白A(pregnancy-associated plasma protein A,PAPP-A)和游离β人绒毛膜促性腺激素(free beta human chorionic gonadotro-pin,F-βhCG),这两种物质由胎儿与胎盘组织参与合成,可反映胎儿与胎盘情况,在预测胎儿21-三体综合征、18-三体综合征、不 良 妊 娠 结 局 方 面 具 有 重 要 参 考 价 值[2]。临床上常见的不良妊娠结局主要包括早产、流产、死胎、低出生体重儿、巨大儿、出生缺陷、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、子痫、甲状腺功能减退症等[3]。截至目前,临床上用于预测不良妊娠结局的血清学指标比较少,尤其是在孕初期对妊娠结局进行预测的指标更少[4-6]。因此,本文特对两种血清产前筛查指标PAPP-A、F-βhCG的中位数倍数值 (multiple of median,MOM)变化与不良妊娠结局的相关性进行研究分析。
对象与方法
1.对象:回顾性分析2021年1月4日—2022年12月20日在湖南省人民医院生殖医学中心进行早孕期产前筛查的1 447例孕妇,排除双胎孕妇、拒绝随访的孕妇及有家族病史或孕前体检有异常的孕妇,最终将2021年1月4日—2022年12月20日在孕9～13+6周进行产前筛查的871例孕妇选为研究对象,孕妇年龄(29.8±4.0)岁,且为单胎宫内妊娠。孕妇对本研究知情同意;所有孕妇均无家族病史,孕前体检无异常,本研究孕前体检主要考虑的指标有:血压、血糖血脂、凝血功能、甲状腺功能、肝肾功能、尿常规等,随访孕妇孕前检查指标均在正常范围内;孕妇产后42 d内随访完全,保证随访资料完整,包括孕早期产前筛查PAPP-A和F-βhCG的MoM值结果,孕妇的分娩孕周,妊娠结局,新生儿出生情况(体重,身高,Apgar评分)等。本研究属于回顾性队列研究。本研究共871例孕妇,其中正常妊娠结局孕妇有508例,不良妊娠结局的孕妇有363例,采用G*Power软件进行检验效能的分析,先通过两组数据的均值标准差计算出效应值0.23,再进一步计算检验效能,结果显示Power(1-βerr prob)大于0.8,证明样本量合理。对其他t检验、相关性分析及卡方检验进行效能分析,均显示检验效能大于0.8。
2.仪器与试剂:仪器为珀金埃尔默医学诊断产品(上海)有限公司生产的全自动时间分辨荧光免疫分析仪。试剂盒为华莱克有限公司生产的妊娠相关血浆蛋白A测定试剂盒(时间分辨荧光法)、游离绒毛膜促性腺激素β亚基测定试剂盒(时间分辨荧光法)。
3.MoM值计算方法:用上述仪器与试剂测定PAPP-A和F-βhCG浓度水平。采用Life Cycle 4.0软件,根据长沙地区中位数系统,分别计算出PAPP-A和F-βhCG的MoM值。这两种指标的MoM值正常和异常范围判断标准为(1)正常范围。0.5≤PAPP-A MoM≤2,0.25≤F-βhCG MoM≤2;(2)异常范围。PAPP-A MoM<0.5,F-βhCG MoM<0.25,F-βhCG MoM>2。判断标准是试剂公司依据文献报道[7-8]整理了参考范围,各产筛机构再自行调整。
4.不良妊娠结局的类型:根据随访情况,本研究主要研究分析的不良妊娠结局类别为流产、早产、低体重儿、巨大儿、羊水过少、妊娠期糖尿病、先兆子痫、妊娠期高血压、产后出血、甲状腺功能减退症。
5.统计学处理:应用SPSS25.0软件进行统计学分析。对于符合正态分布的计量资料,采用Pearson法进行相关性分析,采用独立样本t检验进行差异性比较;对于多个计数资料的组间比较采用卡方检验;以P<0.05为差异具有统计学意义。
结果
1.妊娠结局基本情况:871例孕妇中正常妊娠结局孕妇有508例(58.3%),不良妊娠结局的孕妇有363例(41.7%)。研究中均以正常妊娠结局孕妇(508例)为正常对照组进行比较。不良妊娠结局的孕妇中,妊娠期糖尿病147例,甲状腺功能减退症69例,羊水过少67例,产后出血49例,巨大儿43例,早产41例,低体重儿19例,妊娠高血压19例,先兆子痫18例,流产15例。其中发生2项及2项以上不良妊娠结局者共96 例,占不良妊娠结局孕妇数的26.4%(96/363)。
2.血清PAPP-A、F-βhCGMoM值与早产、分娩孕周的关系:将早产孕妇与正常妊娠结局孕妇的MOM值均值进行比较,由表1可见,正常妊娠结局孕妇与早产(t=-2.4,P=0.017)孕妇在PAPP-A MoM值上差异具有统计学意义,而早产孕妇的F-βhCG MoM值与正常妊娠孕妇无明显差异(P>0.05)。为进一步研究血清PAPP-A、F-βhCG MoM值与早产的相关性,对孕妇的分娩孕周进行统计分析。排除流产的15例孕妇,对剩余的856例孕妇进行血清PAPP-A、F-βhCG MoM值与分娩孕周的相关性分析。将孕妇的分娩孕周大小转换成数字,其中1 d相当于0.143周。将血清PAPP-A、F-βhCG MoM值及分娩孕周大小分别进行正态性检验,结果显示,统计图形呈“钟形”分布曲线,符合正态分布,分娩孕周的正态分布曲线见图1。血清PAPP-A MoM值与分娩孕周进行Pearson相关性分析,结果显示PAPP-A MoM值与分娩孕周有相关性(r=0.07,P=0.045),且PAPP-A MoM值越高,分娩孕周相对更高。血清F-βhCG MoM值与分娩孕周无相关性(r=0.06,P=0.09)。
图1 分娩孕周的正态分布曲线
3.血清PAPP-A、F-βhCG的MoM值与其他不良妊娠结局的关系:将其他各类不良妊娠结局孕妇与正常妊娠结局孕妇的MOM值均值进行比较,由表1可见,正常妊娠结局孕妇与流产(t=-3.1,P=0.002)、先兆子痫(t=-3.8,P=0.001)、妊娠期高血压(t=-2.2,P=0.031)孕妇在PAPP-A MoM值上差异具有统计学意义;低体重儿、巨大儿、羊水过少、妊娠期糖尿病、产后出血、甲状腺功能减退症PAPP-A MoM值与正常妊娠孕妇无明显差异(P>0.05)。正常妊娠结局孕妇与流产(t=-2.0,P=0.049)、产后出血(t=2.3,P=0.025)、甲状腺功能减退症(t=-2.0,P=0.047)的孕妇在F-βhCG MoM值上差异具有统计学意义;低体重儿、巨大儿、羊水过少、先兆子痫、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、F-βhCG MoM值与正常妊娠孕妇无明显差异(P>0.05)。将正常妊娠结局孕妇与所有不良妊娠结局孕妇的均值进行比较,结果显示,PAPP-A MoM值的差异具有统计学意义(t=-2.5,P=0.012),F-βhCG MoM值的差异没有统计学意义(t=-0.1,P=0.90)。
表1 不良妊娠结局孕妇与正常妊娠结局孕妇的PAPP-A MOM、F-βhCG MoM值均值比较
结局情况例数PAPP-A MOMF-βhCG MoM正常妊娠结局5081.2±0.61.2±0.8不良妊娠结局 流产150.7±0.4∗0.8±0.5∗ 早产410.9±0.6∗1.2±0.7 低体重儿190.9±0.51.0±0.6 巨大儿431.2±0.51.3±0.8 羊水过少671.0±0.51.2±0.9 先兆子痫180.9±0.3∗1.4±0.7 妊娠期糖尿病1471.1±0.51.1±0.7 妊娠期高血压190.8±0.4∗1.1±0.4 产后出血491.0±0.41.4±0.9∗ 甲状腺功能减退症691.0±0.51.0±0.5∗ 不良妊娠结局总数3631.1±0.5∗1.2±0.7
与正常妊娠结局比较,*P<0.05
表2 正异常范围PAPP-A MoM、F-βhCG MoM的妊娠结局的比较
范围分组正常妊娠结局数不良妊娠结局数不良妊娠结局百分比(%)PAPP-A MoM<0.5374253.2PAPP-A MoM≥0.547132140.5∗F-βhCG MoM<0.252777.80.25≤F-βhCG MoM≤244730940.9▲F-βhCG MoM>2594744.3
与PAPP-A MoM<0.5比较,*P<0.05;与F-βhCG MoM<0.25比较,▲P<0.05
4.正异常范围PAPP-A、F-βhCG的MoM值的妊娠结局比较:统计不同PAPP-A、F-βhCG的MoM值范围的妊娠结局孕妇数,并将不同范围的异常妊娠结局的孕妇数进行比较。临床上早孕较高的 PAPP-A水平与不良妊娠结局间的关联性尚未得到验证,所以分组仅为两组,即PAPP-A MoM≥0.5和PAPP-A MoM<0.5。结果显示,PAPP-A MoM<0.5组与PAPP-A MoM≥0.5组的妊娠结局比较有差异(χ2=4.7,P=0.030);F-βhCG MoM<0.25、0.25≤F-βhCG MoM≤2、F-βhCG MoM>2三组的妊娠结局比较无差异(χ2=5.3,P=0.069)。
对F-βhCG MoM值的范围分组进行两两比较发现,F-βhCG MoM<0.25组和0.25≤F-βhCG MoM≤2组的妊娠结局差异具有统计学意义(χ2=5.0,P=0.026);F-βhCG MoM<0.25组和F-βhCG MoM>2组的妊娠结局差异临界显著(χ2=3.7,P=0.054);0.25≤F-βhCG MoM≤2组和F-βhCG MoM>2组的妊娠结局差异无统计学意义(χ2=0.5,P=0.50)。
讨论
本研究显示,孕早期PAPP-A MoM、F-βhCG MoM值更低的孕妇发生流产的风险加大,孕期更需要注重保胎休息。这与袁路等[9],Singhal等[10]的研究相符。目前认为 PAPP-A 参与了滋养层细胞的增生与分化,其血清学的检测数值变化可间接反映胎儿的生长情况[11],低水平的PAPP-A浓度可预示胚胎发育停滞的可能。另外,胎盘异常在妊娠后期流产中占主要影响因素,F-βhCG的水平通常能反映胎盘功能,较低的F-βhCG水平常预示胎儿发育不良或宫外妊娠[12]。本研究结果表明,早产孕妇相比于足月妊娠孕妇PAPP-A MoM值更低,说明孕早期PAPP-A MoM值更低的孕妇早产风险增加。且由本文PAPP-A MoM值与分娩孕周相关性研究也可看出,PAPP-A MoM值越低分娩孕周愈小,呈正相关关系,其原因可能与胎盘滋养层功能受损有关。张持晨等[13]认为,妊娠5周以后,PAPP-A 水平会与孕产妇孕周之间具有近似于正相关的关系,这一观点也与本文关于PAPP-A MoM值与分娩孕周相关性的研究有一定相似性。妊娠期高血压或先兆子痫的孕妇相较于正常妊娠孕妇PAPP-A MoM值更低,可见PAPP-A MoM值在预测妊娠期高血压、先兆子痫方面也有一定的价值。程华英等[14]对妊娠期高血压与PAPP-A水平的研究显示,妊娠高血压孕妇可出现血清PAPP-A水平的下降,这本研究一致。大多数观点认为,PAPP-A水平降低可导致胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor,IGFs)处于被结合状态,导致IGFs结合受体不足,继而引发妊娠期高血压、先兆子痫等疾病[15]。本研究结果显示,产后出血的孕妇相较于正常妊娠孕妇F-βhCG MoM值更高,表明早孕期F-βhCG MoM值更高的孕妇更需警惕产后出血的情况发生。马晓丽[16]关于β-hCG对产后出血的预测价值的研究显示产后出血的孕妇相较于正常孕妇β-hCG水平更高,与本研究一致。其原因可能与β-hCG能够直接作用于血管内皮细胞,影响子宫螺旋动脉血管形成有关。本研究结果显示F-βhCG MoM值更低的孕妇孕期需更加重视监测甲状腺功能。多项研究表明[17-18],hCG水平降低可对垂体-甲状腺轴产生一定影响,进而对甲状腺功能紊乱的发生产生作用。对正异常范围PAPP-A、F-βhCG MoM值的妊娠结局比较,发现PAPP-A MoM<0.5的孕妇不良妊娠结局发生率更高,与何君怡[19]的研究结论相符。因此正常的PAPP-A水平表明胎儿生长状态更好。关于不同范围F-βhCG MoM值的不良妊娠结局的发生率差异还有待更进一步的研究。本研究目前发现,F-βhCG MoM<0.25相比于正常的F-βhCG MoM值范围,不良妊娠结局的发生率更高,F-βhCG MoM<0.25组和F-βhCG MoM>2组的妊娠结局差异出现临界显著,可能与孕妇例数有关。
综上所述,PAPP-A、F-βhCG的MoM值不仅是孕早期产前筛查的重要指标,而且对不良妊娠结局也有一定的预测作用。PAPP-A MoM值降低,发生流产、早产、先兆子痫及妊娠期高血压的风险更大。F-βhCG MoM值降低,发生流产及甲状腺功能减退症的风险加大,F-βhCG MoM值增高,发生产后出血的风险会更高。
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