异位妊娠(ectopic pregnancy,EP)是最常见的妇科急腹症,近年来,盆腔炎发生率增高,使输卵管阻塞发生率增加。不孕不育症使辅助生殖技术广泛开展,辅助生殖使异位妊娠发生率增加,导致异位妊娠的发生率从1970年的0.5%上升到目前的2%～3%[1-4]。发病的年轻化、重复化、非特异化是当今异位妊娠新的特点;临床症状体征不典型,导致诊断扑朔迷离;早期诊断困难,容易与先兆流产,稽留流产,妊娠合并黄体破裂,滋养细胞疾病等疾病混淆。有关数据显示术前明确诊断的异位妊娠仅占5.4%[5]。因无法早期明确诊断,治疗延误,轻者延长住院时间,增加住院费用,重者可能危及患者生命,异位妊娠造成的妊娠相关死亡高达10%～15%[6]。本研究拟通过检测,计算腹腔血hCG(RPhCG,in peritoneal hCG)与静脉血hCG(VhCG,venous hcG)比值(RPhCG/VhCG)早期特异性诊断异位妊娠,为临床提供简单易行的诊断方法。
资料与方法
1.临床资料:收集2020年1月至2022年9月因疑诊异位妊娠(合并盆腔积液)于广东省妇幼保健院妇科住院治疗的患者的临床资料619例。纳入标椎为(1) 患者妊娠状态(有或无停经史),尿hCG阳性,血hCG高于正常值;(2)B超提示宫腔内未见(或见)孕囊,附件区混合性包块;(3)B超提示盆腔内积液,入院后行阴道后穹隆穿刺抽出暗红色血液,放置10 min无凝固。排除标准为(1)患者生命体征不平稳,需紧急手术抢救;(2)超声提示盆腔无积液患者;(3)因惧怕拒绝后穹隆穿刺患者。排除临床病历资料不完整者,最后共582例患者符合要求。收集582例患者临床资料,包括年龄、静脉血hCG值、盆腔血hCG值及两者比值RPhCG/VhCG、治疗方式(手术或保守治疗)、手术后病理、术后诊断和术后恢复情况等。
纳入研究的582例患者的年龄为17～44 岁,平均年龄(30.5±5.2)岁。根据出院诊断分为异位妊娠组568例患者,平均年龄为(30.6±5.2)岁;宫内妊娠组共14例患者,平均年龄为(27.8±4.3)岁。
2.RPhCG/VhCG比值获取法:患者入院后抽取静脉血3 mL,同时留取阴道后穹隆穿刺抽取的盆腔积血3 mL,采用化学发光法同批次定量测定静脉血hCG(VhCG)及盆腔血hCG(RPhCG)水平,随后计算两者比值即RPhCG/VhCG。hCG定量采用IU/L单位,静脉血hCG标准正常值为0～5 IU/L[1,7]。
3.异位妊娠诊断标准:初定RPhCG/VhCG>1为异位妊娠的诊断标准,当RPhCG/VhCG≤1可能为异位妊娠,亦可能为宫内妊娠[8-9]。
4.统计学处理:采用 SPSS 27.0 软件进行统计学分析。用中位数(第 25～75 百分位数)[M(P25, P75)]对数据进行描述,两组间的比较采用非参秩和检验。采用灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、 Youden指数及绘制受试者工作特征(ROC)曲线,计算 ROC曲线下面积,分析RPhCG/VhCG诊断异位妊娠的准确性。所有统计学检验采用双侧检验,以 P<0.05 为差异有统计学意义。
结果
1.一般情况:582例患者,选择手术(腹腔镜或开腹手术)治疗患者473例,经手术及病理证实为输卵管妊娠459例,卵巢妊娠8例,腹腔妊娠4例,宫内外复合妊娠2例。568例患者选择保守治疗95例(包括药物保守治疗73例,期待治疗22例)。14例宫内妊娠患者,包括妊娠合并卵巢黄体破裂出血9例,稽留流产3例,妊娠合并卵巢过度刺激综合征2例。见表1。
表1 582例患者分组的具体情况
出院诊断例数百分率(%)异位妊娠组56897.6 输卵管妊娠∗55495.2 卵巢妊娠81.4 腹腔妊娠40.7 宫内外复合妊娠20.3宫内妊娠组142.4 妊娠合并卵巢黄体破裂出血91.6 稽留流产30.5 妊娠合并卵巢过度刺激综合征20.3合计582100.0
*包括手术确诊及保守治疗的异位妊娠
2.RPhCG/VhCG >1患者的情况:本研究中RPhCG/VhCG >1有546例,其中453例患者行腹腔镜或开腹手术治疗(包括药物保守治疗失败转手术),术中均发现异位妊娠病灶和绒毛,手术顺利,术后病理均证实为异位妊娠,无一例外。术后复查血β-hCG下降理想出院。入院后选择保守治疗的93例患者,其中73例患者给予MTX或中药杀胚治疗,20例患者期待治疗,复查血hCG下降到理想值出院,门诊随诊。见表2。
表2 RPhCG/VhCG >1患者的治疗情况
治疗方法例数百分率(%)手术治疗45383.0保守治疗9317.0 药物治疗7313.4 期待治疗203.7合计 546100.0
3.RPhCG/VhCG ≤1患者的情况:本研究中RPhCG/VhCG <1有36例,其中采取手术治疗26例(72.2%),保守治疗10例(27.8%)。异位妊娠(包括宫内外复合妊娠)者22例,占61.1%。其中18例患者经腹腔镜手术治疗,术后病理均证实为输卵管妊娠;2例患者入院要求MTX药物保守治疗,出院前复查血hCG下降理想,门诊随诊;2例为宫内外复合妊娠,其中1例患者RPHCG/VHCG=0.9,约等于1。2例宫内外复合妊娠均行腹腔镜下患侧输卵管切除术,保留宫内妊娠。宫内妊娠患者共14例,占38.9%,包括稽留流产3例(均行清宫术)。妊娠合并卵巢过度刺激综合征2例,1例行腹腔镜手术,1例保守治疗,其中1例自愿放弃妊娠,1例保留宫内妊娠至活胎出院。妊娠合并卵巢黄体破裂9例,其中2例行腹腔镜手术,7例行保守治疗,9例患者均保留宫内妊娠至活胎,如期出院,门诊随诊无特殊。见表3。
表3 RPhCG/VhCG <1患者的治疗情况
出院诊断手术治疗( n=26)腹腔镜清宫术保守治疗(n=10) 药物治疗期待治疗合计异位妊娠2002022 输卵管妊娠1802020 宫内外复合妊娠20002宫内妊娠330814 稽留流产03003 妊娠合并卵巢黄体破裂20079 妊娠合并卵巢过度刺激综合征10012合计2332836
4.分析RPhCG/VhCG诊断异位妊娠的准确性:RPhCG/VhCG>1的患者共546例,出院诊断均为异位妊娠,比例占100%。无宫内妊娠病例。RPhCG/VhCG≤1的患者共36例,其中异位妊娠患者22例,占比61%;宫内妊娠患者14例,占比39.0%。 见表4。
表4 582例患者RPhCG/VhCG 情况
诊断标椎 金标准(手术、病理)异位妊娠 宫内妊娠 合计[例(%)]RPhCG/VhCG>1546(100)∗0(0.0)546(93.8)RPhCG/VhCG≤122(61.0)∗14(39.0)36(6.2)合计568(97.6)14(2.4)582(100.0)
*包括经腹手术和保守治疗的异位妊娠
以RPhCG/VhCG >1为诊断标椎,其诊断异位妊娠的灵敏度为96.1%,特异度为100%,阳性预测值100%,阴性预测值38.9%,总的诊断符合率96.2%,Youden指数0.7,经Kappa一致性检验分析,得Kappa值0.5。RPhCG/VhCG鉴别异位妊娠和宫内妊娠的ROC曲线下面积为1.0,P<0.01。计算得截断值(cutoff值)为1.0,此时其诊断异位妊娠的灵敏度为96.7%,特异度为100%。
异位妊娠组中位RPhCG/VhCG为15.4(4.1,48.1),宫内妊娠组中位RPhCG/VhCG为0.6(0.5,0.8)。经分析比较可知,异位妊娠组的中位RPhCG/VhCG明显高于宫内妊娠组,差异具有统计学意义(Z=-6.2,P<0.01)。
讨论
临床上常将妇科检查、静脉血β-hCG、孕酮测定、B超检查、诊刮、腹腔镜检查等做为诊断异位妊娠的检测手段[10-15],前四种方法无特异性,无法早期准确诊断,而后两种检查为有创手段,诊刮可能导致宫腔内膜损伤,宫腔粘连等降低女性生育力。腹腔镜检查费用较高,增加患者的费用,若为阴性则可能引起患者的就医不适感,有发生医患矛盾和医疗纠纷的风险,故均不适合作为首选的诊断方法[16]。如何找到异位妊娠早期特异诊断方法,一直是临床医生竭力解决的关键问题。
既往研究认为,异位妊娠特别是输卵管或卵巢妊娠若发生流产或破裂,血液直接流到腹腔内,积聚在女性盆腔内最低位置即道格拉斯窝。异位种植孕囊绒毛处出血,其滋养细胞分泌的β-hCG直接进入腹腔血内,导致腹腔血β-hCG浓度高于静脉血,且腹腔血代谢缓慢,故从阴道后穹隆穿刺抽出腹腔血β-hCG浓度高于静脉血β-hCG,采用化学发光法,测定腹腔血β-hCG/静脉血β-hCG比值大于1[17]。
基于该理论,本研究将RPhCG/VhCG比值应用到临床拟诊异位妊娠合并盆腔积血患者。正如本文报道453例可疑异位妊娠患者,检测RPhCG/VhCG >1,即刻确诊异位妊娠,入院后立即予腹腔镜或开腹手术,所有患者术中均发现异位妊娠病灶和绒毛,手术顺利,均无需输血,术前均无需诊刮,术后病理证实诊断,无一例外,均顺利出院。临床上当RPhCG/VhCG >1,基本可以确诊异位妊娠,根据患者临床情况如异位妊娠包块大小,血β-hCG等选择即刻手术或者药物保守治疗,避免了诊刮手术,亦避免了等待诊刮病理时间,缩短了住院时间。
当RPhCG/VhCG≤1,即使阴道后穹窿穿刺抽出不凝血,诊断仍需谨慎,可能为异位妊娠,可能为宫内外复合妊娠,亦可能为宫内妊娠合并其他腹腔内出血,如异位妊娠破裂出血,卵巢黄体囊肿破裂出血,卵巢过度刺激综合征,特发性输卵管出血等。正如本文报道有3例怀疑异位妊娠患者RPhCG/VhCG <1,先予诊刮,术中肉眼见绒毛组织,术后病理提示证实见绒毛、脱膜组织及滋养细胞,术后复查血β-hCG均下降明显,最后诊断为稽留流产,避免了因误诊异位妊娠行进腹手术的创伤,减少过度诊疗及医疗资源的消耗,减轻患者的不适感及降低医疗费用。另外有9例妊娠合并黄体破裂和2例妊娠合并卵巢过度刺激综合征患者RPHCG/VHCG<1,其中3例行腹腔镜卵巢肿物剔除修补术,另外8例行保守治疗,11例患者除1例自愿放弃妊娠外,其余10例均保留宫内妊娠至活胎。避免宫内操作导致的宫内妊娠流失,极大程度保留妊娠,保护了患者的生育力。
临床上,RPhCG/VhCG =1较少见,本文报道中,1例患者RPHCG/VHCG=0.9,经腹腔镜手术及妇科B超,最后诊断为宫内外复合妊娠者,提示当RPhCG/VhCG非常接近1时,要考虑宫内外复合妊娠的可能。
综上所述,本研究结果显示,当患者高度怀疑为异位妊娠,同时阴道后穹隆抽出不凝的暗红色血液时,可首选测定腹腔血β-hCG与静脉血β-hCG,当其比值(RPhCG/VhCG)>1时,是诊断异位妊娠的可靠依据,几乎可以确诊为异位妊娠,其诊断的灵敏度为96.1%,特异度为100%,总的诊断符合率96.2%。当比值(RPhCG/VhCG)≤1时,可能会出现以下几种情况:(1)异位妊娠;(2)宫内外复合妊娠;(3)宫内妊娠合并其他腹腔内出血;(4)稽留流产等。非异位妊娠发生腹腔内出血的原因可能包括:(1)宫腔内出血逆流腹腔;(2)特发性输卵管内出血逆流腹腔;(3)宫内妊娠合并卵巢黄体破裂出血等。这时就要结合患者其他检查及生育需求,慎重考虑患者的治疗方案。
总之,本研究认为,腹腔血β-hCG与静脉血β-hCG比值在异位妊娠合并盆腔积血患者诊治中发挥重要的作用,可以提高异位妊娠早期诊断率,为随后的治疗提供了依据。而且这种比值的检测方法简便,结果容易解读。但对于可疑异位妊娠无腹腔内出血的患者,则无法采取上述腹腔血β-hCG与静脉血β-hCG比值的方法进行诊断,临床上需要根据患者症状、体征、超声检查、血β-hCG及孕酮值等综合判断,做好鉴别诊断,抽丝剥茧寻找真相,当诊断困难时,可以根据患者是否有生育需求,借助诊刮或观察复查等手段来进一步明确诊断,尽量减少误诊,漏诊发生,达到精准治疗的目的。
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