·综述·
妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders of pregnancy,HDP)是影响孕产妇和围产儿健康及死亡的主要原因之一,也是孕产妇产后再次入院的首要原因[1]。近年来,HDP的发病率持续增加[2],中国发病率约为4.74%[3]。2020年中国孕产妇因HDP死亡的人数占孕产妇死亡的10.8%[4]。虽然产后高血压和产后子痫前期还没有被明确纳入到HDP范围,但人们越来越认识到它们的重要性:近一半的孕产妇死亡发生在产后[5-6],而产后子痫前期是导致孕产妇产后死亡的一个重要原因[7]。此外,为产后高血压妇女提供药物治疗时不需要考虑对胎儿的潜在影响,产后是治疗HDP的重要时期。
研究显示,无论是正常血压妇女还是子痫前期妇女,产后血压都是呈升高趋势[8]。在没有产前高血压病史的产妇中,产后48 h至6周内产后高血压的发病率可高达8%,在产后一年可高达12%[9];而在有子痫前期病史的产妇中,产后6~12周产后高血压的发病率可高达50%[10-11]。产前HDP的产后加重与新发产后子痫前期之间的区别尚不清楚,需要进一步研究其发病机制,以明确其治疗方法等。产后高血压的病程从数天到数月不等,可导致严重的短期并发症,如中风、子痫发作和心肌病,以及代谢失调等长期并发症,如胰岛素抵抗和体重增加[10-11]。
本文将围绕产后子痫前期的现有文献进行综述,并强调产后子痫前期在产科诊疗中的重要地位。同时,本文还将综合讨论产后子痫前期的危险因素、发病机制、临床表现、处理方法以及孕产妇的预后,最后探讨目前对该疾病的研究不足之处以及未来研究的重点。
目前中国妊娠期高血压疾病诊治指南、美国妇产科医师协会(American College of Obstetricians and Gynecologists,ACOG)以及英国国家卫生与临床优化研究所(National Institute for Health and Care Excellence,NICE)等的临床指南均缺乏对新发产后高血压的明确定义[12-14],也没有区分新发产后子痫前期和新发产后高血压。产后高血压及产后子痫前期的定义是在为这类孕产妇提供临床诊疗时经常出现的问题。
关于发病时间,现有相关文献通常将产后48 h至产后6周内新发病的妇女诊断为产后子痫前期[15-18]。使用产后48 h定义,可能是因为产后48 h内通常包括了产后的即刻变化和相应的住院期间管理,而这可能影响到产后子痫前期的自然发病过程[19]。随着对这一疾病的病理生理学更深入的了解,可能需要对这一时间进行修改。如果产后高血压和子痫前期发病时间超过了产后6周,则应考虑其他继发病因。高血压和子痫前期的定义可以根据产前HDP指南推断,即将血压≥140/90 mmHg定义为高血压[12]。目前没有证据表明蛋白尿与较差的预后相关,也没有证据表明蛋白尿有助于区分产后高血压的亚型。然而,由于当前相关临床研究的数据不足,建议暂时继续使用蛋白尿进行评估。根据ACOG关于产前子痫前期的建议[13],产后高血压及产后子痫前期的诊断需要两次至少间隔4 h的血压测值来确认,但重度的高血压应在几分钟内确认,以便及时处理。建议在排除其他病因后,将出现严重并发症(包括血压≥160/110 mmHg)的情况定义为产后子痫前期[19]。避免使用“轻度子痫前期”一词,以强调与妊娠相关的高血压疾病对孕产妇的重大影响,并应重视对重度产后子痫前期的处理。
有很多队列研究都探讨了产后子痫前期的危险因素,这些研究发现产后子痫前期与产前子痫前期的危险因素有相似之处。高龄(≥35岁)、肥胖以及妊娠期糖尿病与新发产后子痫前期有关[8,20-21]。孕前肥胖与产后子痫前期密切相关,体重越重,风险越高,BMI超过40 kg/m2的孕产妇产后子痫前期发生风险最多可增加7.7倍[17]。与产前子痫前期不同,产后子痫前期与既往分娩次数无关[17,22]。产后子痫前期多见于曾有过妊娠期高血压病史的妇女[17,21]。此外,有研究表明,多胎妊娠以及吸烟与产后子痫前期也有一定的相关性[23]。
不同分娩方式也会影响产后子痫前期的发生。多项研究一致认为,与阴道分娩相比,剖宫产会使产后子痫前期的风险增加2~7倍[17,21-22,24]。分娩时静脉输液量也与产后子痫前期的风险有关[24]。但已发表的研究并未区分择期剖宫产和紧急剖宫产,而这可能会影响静脉输液量。在分娩过程中接受大量静脉输液的产妇会将更多液体转移到细胞间质,当液体在分娩后被重新运输到血管内时,就更容易出现容量负荷和高血压。研究并未显示在分娩时或产后使用硬膜外麻醉和可能会升高血压的药物(如血管加压剂或麦角衍生物)是否会增加产后子痫前期的风险[21,24]。但使用非甾体抗炎药(NSAIDs)进行产后镇痛可能会导致产后高血压的发生。已有大量证据表明,非甾体抗炎药会导致非孕妇血压显著升高[25]。虽然最近的一项荟萃分析表明,产后2~4 h应用非甾体抗炎药与产后血压升高无关[26];但其样本量小且随访时间短,证据质量很低。未来需要更多研究探讨HDP妇女产后非甾体抗炎药使用的安全性。
一般情况下,妊娠期高血压会在分娩后较快缓解,血压会在随后的数天至数周内恢复到孕前水平。因此仍不清楚,产后新发子痫前期是产前子痫前期的一种亚型,还是一种独立的疾病。而对血管生成因子、炎症反应系统和胎盘病理学的研究可能有助于解答这一问题。
1.血管生成因子:抗血管生成的可溶性酪氨酸激酶(soluble fms-like tyrosine kinase 1,sFlt1)是公认的子痫前期致病因子,sFlt1和促血管生成的胎盘生长因子(placental growth factor,PlGF)之间的失衡与产前子痫前期的发病机制有关[27]。目前的研究[28]发现,相比正常妊娠,高血压患者sFlt1/PlGF比值在孕期迅速上升;分娩后,sFlt-1在1周内迅速下降,PlGF下降速度则相对缓慢。一项前瞻性研究[11]指出,无论产前是否并发高血压,与产后血压正常的妇女相比,产后子痫前期妇女的sFlt1水平明显更高,sFlt1/PlGF比值也更高。产前sFlt1/PlGF比值的升高也是产后高血压持续存在的独立危险因素[29]。这种机制与在产前发病的子痫前期中观察到的机制相同,由此可以推测,产后子痫前期可能是子痫前期的一个亚型。而持续性高血压与新发产后高血压之间sFlt1/PlGF比值的差异还需进一步的研究。
2.炎症反应系统:产后和产前子痫前期在发病时的免疫和炎症反应机制上似乎有很大不同。已有研究[30]充分证实了产前子痫前期妇女的母体循环免疫特征,即相比正常妇女,其T淋巴细胞持续增加;然而,与对照组相比,产后子痫前期妇女除了T淋巴细胞增加外,自然杀伤细胞和自然杀伤T细胞也增加了,在产前子痫前期妇女中则没有这种现象。
3.胎盘病理学:子痫前期的标志性病变是胎盘母体血管灌注不良,这是母体子宫螺旋动脉重塑不足的继发病变。对早期子痫前期、晚期子痫前期和产后子痫前期妇女的胎盘进行比较后发现,产后子痫前期妇女的蜕膜血管病变与晚期子痫前期妇女以及对照组相似[31]。但这项研究的局限性在于其样本量较小,并且纳入了患有慢性高血压的妇女,而慢性高血压与胎盘病变频率增加有关[32]。将来需要进行更大规模的研究,以充分了解产后子痫前期妇女的胎盘病理情况。
产后子痫前期可能在没有HDP的情况下发生,也可能继发于HDP或在患有慢性高血压的妇女妊娠后发生。约有60%的产后子痫前期患者在分娩前没有被诊断出HDP。大多数迟发产后子痫前期在产后7~10 d内发病,但现有文献报道的发病时间差异很大,最长可达产后3个月[33]。产后头痛非常常见,但应通过影像学检查进一步确诊。尤其是难治性头痛或伴有精神状态改变、癫痫发作、视力障碍或局灶性神经功能损伤的头痛,应及时评估其他脑血管病变。
之前的研究指出,21%的子痫发生在产后[34]。据报道,在产后子痫前期患者中,主要症状为子痫发作的比例高达10%~15% [35-36]。其他症状包括与容量负荷相关的症状,如呼吸急促、胸痛和外周水肿。直接在血压监测时发现血压升高的情况较为少见,对于没有高血压症状或体征的妇女,并不建议进行常规的产后血压监测[17]。这些发现强调了对患者进行相关宣教的重要性,使其了解到在出院后应及时就诊的症状和体征有哪些。此外,由于没有产前HDP的产妇在产后2~6周内可能不会去产科就诊,产后妇女的多学科诊疗对于早期发现和降低孕产妇发病率和死亡率至关重要。
1.实验室与影像学检查:新发产后高血压的诊断应包括详细的病史和体格检查,并根据症状和体征密切关注患者的容量状态、心肺和神经系统检查结果。实验室检查包括尿蛋白、肝肾功能、血小板和电解质。进一步的实验室和影像学检查应以临床表现为依据。如果产妇出现神经系统症状,如头痛或视力改变,且在治疗重度高血压后仍持续存在,应考虑进行神经系统影像学检查,以评估是否存在脑血管意外或可逆性脑病。对于有容量负荷临床表现的患者,可以使用尿量、体重变化等指标对患者容量状态进行评估。脑利钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)有助于评估体液超负荷情况。BNP在非妊娠期心力衰竭的诊断、预后和风险分层方面的作用是公认的。BNP 主要由左心室心肌细胞在室壁张力增加时分泌,可增加利尿作用并降低血管张力[37]。既往的研究表明,血清BNP水平与妊娠期体液超负荷时超声心动图检查异常结果高度相关[38-40]。如果患者的临床表现为容量负荷过重或有心力衰竭的症状和体征,如气短、呼吸困难或心悸,则应通过超声心动图检查评估是否有围产期心肌病。
2.鉴别诊断:产后高血压最常见的病因是HDP。但是,如果患者不符合HDP的诊断标准,则应考虑继发性高血压。其他病因包括肾脏疾病、围产期心肌病、系统性红斑狼疮、甲状腺功能亢进、原发性醛固酮升高症、嗜铬细胞瘤以及药物等。进一步的检查应根据患者的临床表现而定,如肾脏超声、甲状腺功能检查、超声心动图等。除了产后子痫前期,产后头痛的鉴别诊断应包括偏头痛、硬膜外穿刺后头痛、药物相关性头痛、脑静脉血栓、可逆性脑病等[41]。
1.抗高血压药物:与产前子痫前期的治疗类似,产后子痫前期的治疗重点是重度高血压的急性治疗。持续、重度的高血压与孕产妇并发症风险增加相关,包括脑血管意外和子痫[42]。尽管目前的建议是对血压≥150/100 mmHg的患者使用降压药物进行治疗[43],但越来越多的研究建议将使用抗高血压药物的阈值设定为≥140/90 mmHg[44-46]。由于分娩后无需再考虑胎儿,可以考虑降低开始治疗的阈值,以防止病情进展为重度高血压[47]。用于治疗产后急性、重度高血压的一线药物有拉贝洛尔、肼屈嗪和硝苯地平[19]。有研究表明,与单独使用硝苯地平相比,联合使用硝苯地平和拉贝洛尔的患者因高血压再次入院的几率更低[48]。由于血管紧张素转换酶抑制剂和利尿剂在怀孕期间具有致畸性,使其未充分用于治疗产后高血压,而一项试点研究表明,与硝苯地平相比,氢氯噻嗪联合利辛普利可能具有更好的短期血压控制效果[49],但这一结果仍需进行更大规模的实验证实。尚需进一步的研究来明确产后子痫前期的最佳血压治疗目标以及开始用药和维持用药的血压范围。
2.硫酸镁:虽然硫酸镁是治疗产前子痫前期的关键药物,但很少有基于证据的建议来指导产后子痫前期患者使用硫酸镁。ACOG建议对伴有头痛或视力模糊的新发产后高血压或产后重度子痫前期的患者使用硫酸镁,但这一建议基于较低质量的证据[19]。子痫最常见于产后48 h内,风险最高的时间段持续到产后第7天[35,50]。在较大的病例队列研究中,10%~15%的产后子痫前期妇女最常出现神经系统症状,包括头痛和子痫[35-36]。因此,建议使用硫酸镁治疗伴发神经系统症状的新发产后子痫前期,尤其是在产后一周内。对于其他重度子痫前期妇女,应在使用前充分评估硫酸镁治疗的风险和益处。
3.利尿剂:产后子痫前期妇女普遍存在容量超负荷的症状和体征,包括呼吸急促 (20%~30%)、外周水肿 (11%~18%) 和肺水肿 (11%)[17,35]。利尿剂通过促进尿钠排泄和减少血管容量来降低血压,有助于降低心脏前负荷和心输出量。最近的一项研究表明,与安慰剂组相比,在产后前五天每天口服20 mg呋塞米的HDP患者,血压控制得到明显改善,对抗高血压药物的需求也减少了[51]。但仍需进一步的研究来证实是否需要对没有容量超负荷证据的患者预防性使用利尿剂,但对于存在容量超负荷的患者,建议使用利尿剂以进一步降低血压并缩短产后住院时间。
1.短期结局:与患有产前HDP的妇女相比,患有产后子痫前期的妇女发生严重孕产妇并发症的风险更高。一项研究评估了因产后高血压再入院的妇女与在妊娠期间患有高血压疾病的产后再入院的妇女的结局[52],结果证明,与妊娠期间就患有高血压的妇女相比,新发产后高血压的妇女的严重孕产妇并发症发病风险更高(12.1% vs.6.9%,P<0.01),因新发产后高血压再入院的妇女发生子痫和中风的风险较高。这些结果强调了早期识别该人群血压升高的重要性,这有助于更密切地监测和预防孕产妇并发症。该研究还强调了在所有产妇出院时对产后子痫前期症状和体征进行宣教的重要性。
2.长期结局:与血压正常的孕妇相比,患有HDP的妇女日后的心血管发病率和死亡率更高[53]。最近的高质量证据表明,在并发子痫前期妊娠的产后2~7年内,慢性高血压的发生风险为30%~40% [54]。一项全国性队列研究显示,子痫前期与妇女患缺血性心脏病的长期风险相关[55]。这种风险在患有产后子痫前期的妇女中是否相同尚未得到充分研究。大多数长期随访研究并不区分子痫前期的发病时间(产前与产后)。 一项研究[17]表明,超过三分之一的产后子痫前期妇女在产后就诊时仍在服用抗高血压药物,并且在产后就诊和长期随访时血压显著升高(随访中位数1.1年)。需要更进一步的研究来评估产后子痫前期妇女未来患心血管疾病的风险。
在产后子痫前期的病因、诊断和治疗等方面仍存在许多尚未解答的问题,文献中报道该病的发病范围很广,需要对妊娠期无并发症的妇女进行大型前瞻性产后研究,以记录产后血压的自然变化轨迹,从而了解该疾病的发病率。此类研究还可以更全面地识别相关危险因素并制定风险评分。对生物标志物(例如抗血管生成因子和促血管生成因子)的研究有一定的研究前景,但是,这些生物标志物对产后5 d以上患病的妇女是否有意义尚不清楚。也许生物标志物可以为产后子痫前期的病理生理学研究提供方向,并有助于判断它是否是产前子痫前期的不同亚型,这应该是未来研究的一个重点。最后,需要深入了解有产后子痫前期病史的妇女的短期和长期预后情况,以帮助确定是否需要进行相应的产后随访。
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