子痫前期(preeclampsia)是女性妊娠期特有的严重威胁孕妇和胎儿健康的疾病,是世界范围内,尤其是发展中国家孕产妇、胎儿和新生儿死亡及不良结局发生的主要原因之一[1-3]。关于子痫前期的发病机制,目前认为主要与子宫螺旋小动脉重铸不完全、炎症免疫过度激活、血管内皮细胞损伤、营养缺乏、家庭遗传因素等有关[4]。氧化应激是子痫前期发病机制中的一个研究热点[5]。维生素A、E作为体内的抗氧化剂,对机体的氧化应激反应起到调节作用。近年来,国内外关于血清维生素A、E水平与子痫前期的相关性研究已引起人们重视,但目前的研究结果尚不明确。一项国内研究发现,子痫前期组孕妇维生素A、E水平显著低于对照组孕妇[6],但是目前关于维生素A、E水平对子痫前期的联合作用的研究较少。本研究旨在对孕早期血清维生素A、E水平进行分析,分别探索孕早期维生素A、E水平与子痫前期的关联,以及两者的联合作用,以期为预防子痫前期提供参考。
对象与方法
一、研究对象
本研究资料来源于国家卫生健康委医药卫生科技发展研究中心开展的“孕期血清维生素A、E与子痫前期相关性研究”队列。研究对象纳入标准:(1)2015年—2018年招募,计划在研究医院建档进行产前检查及分娩;(2)年龄在18～45岁之间;(3)既往体格健康,不合并基础内外科疾病;(4)同意参与研究,并签署知情同意书。排除标准:(1)失访;(2)孕期患严重心、肝、肺、肾等重要脏器疾病;(3)多胎;(4)研究所需关键信息(如维生素A、E水平等)记录可疑或缺失。本研究已通过北京大学第三医院伦理委员会审查批准(批号:IRB00006761-2015277)。
二、研究内容及方法
1. 数据收集:孕妇在孕早期入组时填写调查问卷,孕中期、孕晚期填写复查表,并抽取静脉血,进行维生素水平的检测。调查问卷包括孕妇的个人基本特征(年龄、民族、身高、体重、文化程度、居住现状、工作性质、孕产次、胚胎数、受孕方式、既往病史等)和孕妇体检指标。除血清维生素水平之外的调查均由参与的医院产科门诊负责实施,参加研究人员全部经过严格培训,采用统一的记录方式与纳入排除标准,数据录入时采用双盲录入方式以保证数据的准确性。血清维生素水平由医院检验人员采集血液后,作为血清样本交给北京和合医学工程技术研究院,采用高效液相色谱方法统一实施检测,实验室检测实施了严格的内部质控。
2. 主要指标:子痫前期诊断标准参考谢幸等主编《妇产科学》及相关指南[4],即妊娠20周后出现收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg,且伴有下列任一项,即尿蛋白≥0.3 g/24 h,或尿蛋白/肌酐比值≥0.3,或随机尿蛋白≥(+)(无法进行尿蛋白定量时的检查方法);无尿蛋白但伴有以下任何一种器官或系统受累,即心、肺、肝、肾等重要器官,或血液系统、消化系统、神经系统的异常改变,胎盘-胎儿受到累及等。
血清维生素A水平:指孕妇血清维生素A的浓度,单位为mg/L。参考中华人民共和国卫生行业标准《人群维生素A缺乏筛查方法》[7]和《现代营养学》[8]对成人维生素A水平的判定,将血清维生素A水平划分为(1)<0.30 mg/L为缺乏;(2)0.30～0.70 mg/L为正常范围;(3)>0.70 mg/L为过量。
血清维生素E水平:指孕妇血清维生素E的浓度,单位为mg/L。参考《诸福棠实用儿科学》[9]和《现代营养学》[8]对成人维生素E水平的判定,将血清维生素E水平划分为(1)<5 mg/L为缺乏;(2)5～20 mg/L为正常范围;(3)>20 mg/L为过量。
将维生素A、E水平检测结果在高效液相色谱仪检测限之外的样本视为异常,进行剔除(高效液相色谱仪对常量血维生素A、E的检测限分别为0.06～3.60 mg/L、0.6～36.0 mg/L,对微量血维生素A、E的检测限分别为0.014～0.900 mg/L、0.14～9.00 mg/L。
3. 统计学处理:应用SPSS26.0软件进行统计分析,均采用双侧检验,P<0.05表示差异具有统计学意义。对于符合正态分布的连续型变量,采用均数±标准差进行描述,对于非正态分布的连续型变量则采用中位数和四分位间距进行描述;对于分类型变量,用频数和百分比进行描述。采用卡方检验比较子痫前期孕妇和非子痫前期孕妇基本人口特征的差异。描述孕早期子痫前期孕妇和非子痫前期孕妇维生素A、E水平,采用Mann-Whitney U检验比较差异。
将孕早期血清维生素A、E的浓度划分为缺乏、正常范围、过量三组,计算不同组的子痫前期患病率。采用非条件Logistic回归模型,分别分析孕早期维生素A、E水平与子痫前期发生风险之间的关联,以维生素水平处于正常范围为参照,计算其他各组的比值比(Odds Risk, OR)和95%可信区间(95% confidence interval, 95% CI)。采用Logistic回归模型进一步分析维生素A、E对子痫前期的联合作用,划分为以下6组:A、E均在正常范围;A缺乏、E在正常范围;A在正常范围、E缺乏;A、E均缺乏;A过量、E在正常范围;A在正常范围、E过量。其他三组因样本量不足被剔除。以孕早期维生素A、E均在正常范围为参照,计算其他各组的OR和95%CI。
结 果
一、研究对象基本特征
本研究共纳入61 555名孕妇,其中子痫前期患病例数为1 426例,患病率为2.3%。研究对象基本特征见表1,高龄孕妇(≥ 35岁)占比10.8%(6 627/61 555),孕前超重肥胖率为16.3%(10 007/61 555)。年龄、地区、孕前体重指数、受孕方式、居住现状、文化程度在子痫前期和非子痫前期组间的差异具有统计学意义。
表1 研究对象基本特征 [例数(%)]
Table 1 Basic characteristics of participants [n (%)]
Basic characteristicsTotalPreeclampsiaNon-preeclampsia (N=61 555)(n=1 426)(n=60 129) Age(years)∗ <35 54 928(89.2)1 222(85.7)53 706(89.3) ≥356 627(10.8) 204(14.3)6 423(10.7)Ethnic origin Han60 464(98.2)1 406(98.6)59 058(98.2) Other1 091(1.8) 20(1.4)1 071(1.8)Region∗ Eastern China36 331(59.0) 870(61.0)35 461(59.0) Central China10 665(17.3) 345(24.2)10 320(17.2) Western China14 559(23.7) 211(14.8)14 348(23.9)Pre-pregnancy body mass index(BMI)∗ Underweight8 301(13.5) 136(9.5)8 165(13.6) Normal BMI43 247(70.3) 765(53.6)42 482(70.7) Overweight7 863(12.8) 320(22.4)7 543(12.5) Obesity2 144(3.5) 205(14.4)1 939(3.2)Primigravida Yes33 960(55.2) 793(55.6)33 167(55.2) No27 595(44.8) 633(44.4)26 962(44.8)Assisted reproductive technology∗ No61 112(99.3)1 397(98.0)59 715(99.3) Yes 443(0.7) 29(2.0) 414(0.7)Hukou∗ Urban residents50 025(81.3)1 199(84.1)48 826(81.2) Migrants4 517(7.3) 109(7.6)4 408(7.3) Rural residents7 013(11.4) 118(8.3)6 895(11.5)Education∗ High school23 558(38.3) 576(40.4)22 982(38.2) College19 421(31.6) 572(40.1)18 849(31.3) Master3 860(6.3) 67(4.7)3 793(6.3) Other14 716(23.9) 211(14.8)14 505(24.1)Diabetes No61 450(99.8)1 421(99.6)60 029(99.8) Yes 105(0.2) 5(0.4) 100(0.2)Hypertension∗ No61 231(99.5)1 382(96.9)59 849(99.5) Yes 324(0.5) 44(3.1) 280(0.5)
Comparison between pregnant women with preeclampsia and healthy pregnant controls, *P<0.001
二、孕早期维生素A、E水平
子痫前期孕妇孕早期平均维生素A水平为(0.4±0.1)mg/L,非子痫前期孕妇孕早期平均维生素A水平为(0.4±0.1)mg/L,差异未见统计学意义。子痫前期孕妇孕早期平均维生素E水平为(10.8±4.3)mg/L,非子痫前期孕妇为(11.6±3.4)mg/L。子痫前期孕妇的维生素E水平低于非子痫前期孕妇,差异具有统计学意义。
子痫前期孕妇与非子痫前期孕妇孕早期维生素A异常均以缺乏为主。非子痫前期孕妇血清维生素E异常以过量为主,孕早期维生素E过量率为2.1%(1 234/60 129)。子痫前期孕妇的孕早期维生素E缺乏率、过量率分别为5.4%(77/1 426)、2.4%(34/1 426)。见表2。
表2 子痫前期与非子痫前期孕妇孕早期维生素A、E缺乏、正常范围及过量的分布情况[例(%) ]
Table 2 Distribution of vitamin A, E deficiency, normal range, and excess in early pregnancy of women with preeclampsia and healthy pregnant controls [n(%)]
GroupVitamin ADeficiencyNormal rangeExcessVitamin EDeficiency Normal range ExcessNon-preeclampsia 4 765(7.9)54 877(91.3)487(0.8)483(0.8)58 412(97.1)1 234(2.1)Preeclampsia 100(7.0)1 309(91.8)17(1.2)77(5.4)1 315(92.2)34(2.4)
三、孕早期维生素A、E水平与子痫前期的关联
孕早期维生素A缺乏组、正常范围组、过量组孕妇子痫前期患病率分别为2.1%(100/4 865)、2.3%(1 309/56 186)、3.4%(17/504)。当Logistic回归分析模型仅调整基本特征时,孕早期维生素A水平与子痫前期之间未见显著关联,但额外调整孕早期维生素E水平后,孕早期维生素A缺乏组孕妇子痫前期的风险降低(OR=0.80,95%CI:0.64～0.99),见表3。
表3 孕早期维生素A水平与子痫前期关联的Logistic回归分析
Table 3 Logistic regression analysis of the association between vitamin A levels in early pregnancy and preeclampsia
Vitamin APreeclampsian(%)Model AOR(95%CI)Model BOR(95%CI)Model COR(95%CI)Deficiency100(2.1)0.88(0.72-1.08)1.04(0.84-1.28)0.80(0.64-0.99)Normal range1 309(2.3)1.001.001.00Excess17(3.4)1.46(0.90-2.38)1.03(0.62-1.69)1.05(0.64-1.73)
Model A: no covariate was adjusted. Model B: adjusted for age, ethnic origin, region, education, Hukou, assisted reproductive technology, primigravida, pre-pregnancy BMI groups, history of hypertension and diabetes. Model C: adjusted for the covariates in model B and vitamin E levels in early pregnancy.
孕早期维生素E缺乏组孕妇子痫前期患病率(13.8%)高于维生素E正常范围组和过量组。多因素Logistic回归分析结果显示,孕早期维生素E缺乏的孕妇患子痫前期的风险显著增加(OR=6.54,95%CI:4.98～8.59),见表4。
表4 孕早期维生素E水平与子痫前期关联的Logistic回归分析
Table 4 Logistic regression analysis of the association between vitamin E levels in early pregnancy and preeclampsia
Vitamin EPreeclampsian(%)Model AOR(95%CI)Model BOR(95%CI)Model COR(95%CI)Deficiency77(13.8)7.09(5.54-9.07)6.02(4.64-7.81) 6.54(4.98-8.59) Normal range1 315(2.2)1.001.001.00Excess34(2.7)1.22(0.87-1.73)1.31(0.93-1.86)1.33(0.94-1.88)
Model A: no covariate was adjusted. Model B: adjusted for age, ethnic origin, region, education, Hukou, assisted reproductive technology, primigravida, pre-pregnancy BMI groups, history of hypertension and diabetes. Model C: adjusted for the covariates in model B and vitamin A levels in early pregnancy.
四、孕早期维生素A、E水平对子痫前期的联合作用
按孕早期维生素A、E水平分成6组,如表5所示。61 342名孕妇中,子痫前期患病例数为1 421名,患病率为2.3%。孕早期维生素A在正常范围但维生素E缺乏的孕妇子痫前期患病率最高。多因素Logistic回归分析结果显示,与孕早期维生素A、E均在正常范围的孕妇相比,孕早期维生素A在正常范围但维生素E缺乏的孕妇患子痫前期的风险显著增加(OR=11.53,95%CI:8.60～15.47),结果见表5。
表5 孕早期维生素A、E水平对子痫前期的联合作用
Table 5 The combined effect of vitamin A and E levels in early pregnancy on preeclampsia
Vitamin A and vitamin EPreeclampsian(%)Model AOR(95%CI)Model BOR(95%CI)VA and VE both in normal range1 210(2.2) 1.001.00VA deficiency but VE in normal range89(2.0) 0.92(0.74-1.14)1.11(0.89-1.38)VA in normal range but VE deficiency69(24.3)14.23(10.78-18.77)11.53(8.60-15.47) VA deficiency and VE deficiency7(2.5)1.16(0.55-2.46)1.04(0.49-2.24)VA excess but VE in normal range16(3.3) 1.53(0.93-2.53)1.05(0.63-1.75)VA in normal range but VE excess30(2.8) 1.30(0.90-1.87)1.38(0.95-2.00)
Model A: no covariate was adjusted. Model B: adjusted for age, ethnic origin, region, education, Hukou, assisted reproductive technology, primigravida, pre-pregnancy BMI groups, history of hypertension and diabetes. VA: vitamin A; VE: vitamin E
讨 论
既往调查研究发现,国内孕妇维生素A水平异常以缺乏为主,而维生素E缺乏罕见[10],以维生素E过量为主[11-12]。本研究结果与上述研究相一致,非子痫前期孕妇孕早期维生素A缺乏率为7.9%,过量仅占0.8%;维生素E过量率为2.1%,缺乏仅占0.8%。维生素A对于胚胎发育、免疫系统、视觉功能等方面具有重要作用,维生素E在孕期对胚胎发育和维持母体健康起着重要作用。孕妇应在医生的建议下,通过均衡的膳食确保有足够的维生素摄入,以满足母体和胎儿的需求,孕期维生素A、E缺乏或过量均可能导致胎儿各器官发生先天畸形的风险增加[13]。一项2018年在大连市进行的调查发现,3 648名孕妇的维生素A缺乏率为7.2%,3 517名孕妇的维生素E水平均处于充足水平[14]。应当关注孕妇在不同孕期的维生素水平,加强孕期健康宣教和膳食指导,以尽量减少因营养素摄入不均衡等引起的不良妊娠结局。
在本研究中,子痫前期孕妇的孕早期维生素A水平与非子痫前期孕妇未见显著差异,孕早期维生素E水平显著低于非子痫前期孕妇,缺乏率更高。控制变量后,孕早期维生素E缺乏与子痫前期之间的关联仍具有显著性。Lv等[15]发现在孕12周时子痫前期孕妇的维生素A水平高于正常孕妇(P < 0.05)。杜梅等[16]的研究发现,子痫前期患者维生素A、E水平均更低。Duan等[17]的研究表明,子痫前期组维生素A、E水平低于健康孕妇,缺乏率更高,维生素A缺乏、维生素E缺乏是子痫前期的独立危险因素。不同研究中维生素水平检测时间的差异可能是导致研究结果存在不一致的原因之一。妊娠期间,胎盘组织缺血-缺氧-再灌注损伤反应刺激氧化因子的释放,导致血管内皮细胞损伤,引起炎症反应,最终导致子痫前期的发生[18]。维生素A、E不仅作为人体必需的微量元素参与机体的正常代谢和生理功能,而且作为非酶促强抗氧化剂,起到抗氧化和清除氧自由基的作用。维生素A、E缺乏容易导致氧化应激失衡,导致内皮损伤,从而增加子痫前期的风险[19]。
本研究进一步探究了孕早期维生素A、E水平对子痫前期的联合作用,结果显示与孕早期维生素A、E均在正常范围的孕妇相比,孕早期维生素A在正常范围但维生素E缺乏的孕妇患子痫前期的风险显著增加,其他组的风险与参照组无显著差异。在多因素回归分析中,孕早期维生素A缺乏组孕妇子痫前期风险降低,维生素E缺乏组孕妇子痫前期风险增加。既往研究大多为分别探索维生素A、E水平与子痫前期的关联。郝晋红等[6]对联合检测妊娠早期血清维生素A、E水平对子痫前期的预测价值进行分析,结果显示联合检测并没有有效提高检出率,对预测子痫前期的价值仍然有限。本研究发现,孕早期维生素E缺乏是子痫前期的一个显著的危险因素,而维生素A缺乏有一定保护作用,未来还需要深入的机制研究,对结果进行更好的解释。另外,Shi等[20]的研究发现,孕早期维生素E水平与子痫前期风险间存在“L”型关联,当孕早期维生素E水平低于7.3 mg/L时孕妇患子痫前期的风险急剧上升,后续也可对维生素A、E联合作用的阈值进行探索。
本研究符合纳入标准的研究对象较多,地域覆盖范围广,具有较好的代表性。维生素A、E水平由同一机构统一实施监测,减少了信息偏倚,数据质量较高。本研究还对维生素A、E对子痫前期的联合作用进行了初步探索。但本研究也存在一定局限性。尽管在多因素分析中控制了社会人口学因素,但本研究未能收集与血清维生素A、E水平及子痫前期可能相关的其他重要因素,如其他营养素摄入,以及既往子痫前期和其他妊娠并发症、家族史的相关信息。
综上所述,子痫前期孕妇孕早期血清维生素E水平低于非子痫前期孕妇,孕早期维生素A水平无显著差异。孕早期维生素E缺乏是子痫前期的危险因素。在孕早期监测维生素A、E水平对预防子痫前期有一定意义。
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