PTEN错构瘤综合征(PTEN hamartoma tumor syndromes,PHTS)是一种由磷脂酶和张力蛋白同系物(PTEN)基因突变引起的常染色体显性遗传病,典型的临床表现包括巨头畸形、肿瘤易感性、过度生长等[1]。发育迟缓、智力障碍、自闭症障碍谱系、大头畸形是PHTS患者儿童时期最常见的症状,由于上述症状不典型,在儿童时期容易漏诊,患者常在成年后出现多发肿瘤才得以确诊本病[2]。为了提高对本病的认识,本文报道1例2023年8月在本院住院的PHTS患儿,搜集该患儿病历资料及基因结果进行分析,并对既往文献进行复习。
病例资料
患儿,男,1岁7个月。患儿系第一胎第一产,足月剖宫产,羊水无异常,胎位臀围,脐带、胎盘无异常,出生时体重3.3 kg,身高51.0 cm。出生时无窒息史,有病理性黄疸史。4个月时外院确诊先天性喉喘鸣,6个月时外院确诊甲状腺功能减退症。
入院查体:现患儿身高78.0 cm,体重10.2 kg,生长发育较同龄人落后,可翻身,可独立坐稳,不能爬行,不能独立站立。语言方面,仅能发出单音节,不会喊“妈妈”、“爸爸”等短语。毛发颜色浅淡,前额宽大突起,头围54.0 cm,大头畸形,前囟未闭。左侧胸部肋骨旁可见一5.0 cm×3.0 cm包块,质软。腹部柔软,腹部按压无痛苦表情,哭闹后,脐部隆起,安抚后可回纳。脑膜刺激征阴性,踝、膝腱反射活跃,双侧巴氏征、奥本海姆征阳性,余病理征均未引出,四肢肌张力减退。
实验室检查:(1)颅脑MRI。①右额叶小斑片状异常强化影,血管畸形待排;②双侧大脑半球脑沟加深,双侧额颞部脑外间隙增宽,双侧大脑半球表面见多发迂曲小血管影;③垂体Rathke腔存在。(2)甲状腺彩超。甲状腺左侧叶大小24.1 mm×6.4 mm×3.6 mm。右侧叶大小21.7 mm×6.5 mm×7.5 mm。峡部厚1.4 mm。实质回声均匀,未见明显异常回声。(3)CDFI。甲状腺内可见彩色血流信号显示。(4)心脏彩超。左、右冠状动脉扩张,左室心肌致密化不全样改变,卵圆孔未闭(双向分流),心包积液(轻微),左室收缩功能正常。(5)甲功三项。超敏促甲状腺素3.467 mlU/L,游离三碘甲状腺原氨酸5.03 pmol/L,游离甲状腺素6.98 pmol/L。(6)心电图提示正常心电图。(7)血尿粪常规、生化、肝功、心酶、体液免疫功能、凝血四项、酰基肉碱、尿粘多糖、神经鞘脂未见异常。
征得家属同意后,行遗传病全外显子组测序检测,结果示:患儿PTEN基因上存在1个杂合变异,c.406T>C(p.Cys136Arg),为PTEN基因编码区错义变异。经sanger验证,该变异遗传自母亲,受检者母亲携带c.7150C>G(p.His2384Asp)杂合变异。见图1。
(A):孕17周葡萄胎超声
(B):孕35+4周葡萄胎超声
(C):葡萄胎病理大体观,箭头所示部分胎盘,肉眼可见多量水泡样物
(D):切片显微镜下观察,可见部分胎盘绒毛水肿
图1 葡萄胎超声及病理
图1 基因sanger测序结果
患儿出院1个月后随访得知,患儿出院15 d后由于“发热2 d”至外院住院,外院查体示患儿左手、胸前外侧出现脂肪瘤。腹部彩超提示有腹部血管瘤。此项研究通过广州中医药大学第一附属医院医学伦理委员会批准并经患儿父母知情同意。
讨论
PTEN是位于十号染色体上的肿瘤抑制基因,是包含9个外显子、可编码403个氨基酸的蛋白质,具有双重磷酸酶活性:蛋白酪氨酸磷酸酶活性和脂质磷酸酶活性。其中前者可以抑制细胞迁移和扩散,若其缺乏活性,体内的MAPK通路将会失调,导致异常细胞的存活。对于后者,由于体内各种生长因子可以激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K),使肌醇底物磷酸化,4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)生成3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3),进而激活蛋白激酶B(AKT)、磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1(PDK1)等多种酶,这些酶可通过多种途径触发信号,促进细胞生长、抑制凋亡。而PTNE的脂质磷酸酶可使PIP2向PIP3的转化发生逆转,无法激活AKT通路,从而对细胞的生长起负调节作用。当PTEN 基因发生突变时,PIP2的磷酸化不受抑制,增强了PI3K/AKT/mTOR促进生长的信号级联,导致无法激活细胞周期停滞和细胞凋亡,引起过度生长[3-4]。
PTEN错构瘤综合征是一组与PTEN基因突变相关的罕见的常染色体显性遗传疾病,包括cowden综合征(cowden syndrome,CS)、Banna Yan-Riley-Ruvalcaba综合征(bannayan-riley-ruvalcaba syndrome,BRRS)、成人Lhermittr-du clos病和与巨脑相关的自闭症谱系障碍,患病率为1∶200.0～1∶250.0。在儿童时期,PHTS常表现为BRRS;而CS通常在成年时期出现,其临床表现具有与年龄相关的外显率[5]。儿童时期,大头(枕额周长超过平均值2SD)几乎是一个最普遍的特征;此外,也常出现神经发育障碍(表现为肌张力减退、发育迟缓、智力残疾、自闭症谱系障碍等)、甲状腺疾病(良性的结节性甲状腺肿大、恶性的甲状腺癌、自身免疫性甲状腺疾病等),面部异常(突出的前额伴鼻梁或面中的凹陷等)、皮肤疾病(错构瘤、龟头色斑等)、四肢疾病(肢端角化病等),血管疾病(血管瘤、血管畸形等)、自身免疫和免疫功能障碍(溶血性贫血、丙种球蛋白血症等)、胃肠道症状(幼年性息肉病、错构瘤性息肉、增生性息肉、炎性息肉等)、核磁共振成像改变(可能包括白质改变、皮质畸形、偏侧巨脑、血管周围间隙增大等)等[1]。而随着年龄增加,PHTS患者患乳腺癌、甲状腺癌、肾癌、子宫内膜癌以及黑色素瘤的风险升高。研究表明,女性PTHS患者乳腺癌的终生癌症风险达67.0%～85.0%,子宫内膜癌的终生癌症风险达21.0%～28.0%。而PTHS患者良性甲状腺疾病发病率达75.0%,甲状腺癌的终生癌症风险达6.0%～38.0%;肾细胞癌的终生癌症风险达2.0%～34.0%;结肠癌的终生癌症风险达9.0%～17.0%。因此,PTHS患者需要尽早诊断,行癌症监测,尤其是终身的甲状腺和乳腺监测[5-6]。
由于PTHS患者大多在成年后出现CS的典型表现而确诊,因此大多数PTHS的诊断标准是为成人患者建立的,而儿童时期的临床表现并不都符合成人建立的诊断标准,因而在儿童时期确诊PTHS具有挑战性。Plamper等[7]回顾性研究了27名儿童PTHS患者,其中18名患者出现了血管周围间隙增大,7名患者出现了脑白质异常,此外,14名患者出现了甲状腺病变。在临床中,当儿童出现大头畸形、发育迟缓、肌张力减退等临床表现时,可以行颅脑MR帮助初步诊断,并为进一步做基因检测明确诊断提供更可靠的依据[7]。目前,PTHS的治疗包括手术治疗、药物治疗和社会心理治疗。手术治疗方面,对于有恶性肿瘤的PHTS患者,手术治疗与其他药物治疗的患者没有区别[8]。药物治疗方面,目前暂时没有获得批准的治疗PHTS的药物,目前药物开发包括抑制mTOR/Akt/PI3K途径的化学预防剂(番茄红素、肌醇等)、抑制mTOR/Akt/PI3K途径的抗癌药物(雷帕霉素,CCI-779,RAD001等)[9]。其中mTOR抑制剂是在临床开发最多的途径抑制剂,但多用于临床研究中,且目前仅有具体患者成功应用的单例报道,如Marsh等[10]报道的使用mTOR复合物抑制剂西罗莫司成功治疗PHTS患者的案例,Iacobas等[11]报道的口服西罗莫司治疗一名 PHTS 患者血管畸形的实验,Schmid等[12]报道的西罗莫司的个体化治疗一例脂肪瘤和严重恶病质的PHTS患儿。社会心理方面治疗,对于有发育迟缓、自闭症障碍谱系、肌张力低下的患儿,可以进行康复理疗、咨询专业的自闭症专家等。在患者管理方面,由于PHTS患者都处于肿瘤发展的高风险中,癌症监测对其至关重要。儿童期,患儿患甲状腺疾病的风险很高,在诊断后应立即建立甲状腺形态和功能的监测。此外,患儿应每年行皮肤科检查、睾丸/子宫和卵巢超声检查(10岁开始)、乳房影像学检查,35岁之前至少每五年行胃肠道及结肠镜检查[8]。
目前,人类基因变异数据库列出了超过150种关于PTEN基因的致病性种系突变,包括错义、无义、剪接位点异常、小片段缺失、插入及大片段缺失,其中外显子5,7,8在基因突变谱中所占比例较高[3,5]。Hendricks等[13]研究表明,PHTS表型多样性可以部分由PTEN突变类型来解释,如早发表型的PHTS患者通常有错义变异,而晚发表型患者通常有截断变异;而在成人患者和皮肤及良性甲状腺病变患者中观察到截断变异比错义变异多两倍的趋势;在巨头畸形和发育迟缓患者中观察到截断变异比错义变异少两倍的趋势。
本例患儿有大头畸形、神经发育障碍(生长发育落后于同龄人,四肢肌张力减退,踝、膝腱反射活跃,双侧巴氏征、奥本海姆征阳性)、甲状腺疾病(6个月时已发现甲状腺功能减退症)、血管畸形(颅脑MRI提示有血管畸形、双侧大脑半球脑沟加深、双侧额颞部脑外间隙增宽)、脂肪瘤等PTHS患者儿童时期的典型表现。此外,患儿还出现了“左室心肌致密化不全”此类少见的心脏方面的表现。完善基因检测,结果提示患儿PTEN基因上存在1个杂合突变,c.406T>C(p.Cys136Arg),遗传自母亲,明确了诊断。由于PTHS的症状有着与年龄相关的外显率,而本例患者年龄小,许多症状还未出现,需要长期的追踪随访并进行癌症监测。此外,PTHS患者儿童时期的胃肠道和血管并发症可能比成人CS更加严重,而患者已出现心脏、血管方面的异常,因此患儿还应从这一角度进行监测[14]。
综上所述,PTEN错构瘤综合征作为一种罕见病,在儿童时期症状不典型,容易漏诊。在临床中,对于不明原因出现发育迟缓、大头畸形的儿童,若伴有甲状腺疾病、皮肤疾病或颅脑MR异常,应积极行基因检测,以提高PTHS的诊断率,达到早期识别、早期诊断、早期干预的目的,尽快建立癌症监测,改善患儿预后。
1 Macken WL,Tischkowitz M,Lachlan KL.PTEN Hamartoma tumor syndrome in childhood:A review of the clinical literature.Am J Med Genet C Semin Med Genet,2019,181:591-610.
2 Martin H,Bessis D,Bourrat E,et al.Cutaneous lipomas and macrocephaly as early signs of PTEN hamartoma tumor syndrome.Pediatr Dermatol,2020,37:839-843.
3 Yehia L,Eng C.PTEN Hamartoma Tumor Syndrome.2001 November 29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1488/.
4 Dahia PL.PTEN,a unique tumor suppressor gene.Endocr Relat Cancer,2000,7:115-129.
5 Yehia L,Keel E,Eng C.The Clinical Spectrum of PTEN Mutations.Annu Rev Med,2020,71:103-116.
6 Bubien V,Bonnet F,Brouste V,et al.High cumulative risks of cancer in patients with PTEN hamartoma tumour syndrome.J Med Genet,2013,50:255-263.
7 Plamper M,Born M,Gohlke B,et al.Cerebral MRI and Clinical Findings in Children with PTEN Hamartoma Tumor Syndrome:Can Cerebral MRI Scan Help to Establish an Earlier Diagnosis of PHTS in Children.Cells,2020,9:1668.
8 Plamper M,Gohlke B,Woelfle J.PTEN hamartoma tumor syndrome in childhood and adolescence-a comprehensive review and presentation of the German pediatric guideline.Mol Cell Pediatr,2022,9:3.
9 Lopiccolo J,Ballas MS,Dennis PA.PTEN hamartomatous tumor syndromes(PHTS):rare syndromes with great relevance to common cancers and targeted drug development.Crit Rev Oncol Hematol,2007,63:203-214.
10 Marsh DJ,Trahair TN,Martin JL,et al.Rapamycin treatment for a child with germline PTEN mutation.Nat Clin Pract Oncol,2008,5:357-361.
11 Iacobas I,Burrows PE,Adams DM,et al.Oral rapamycin in the treatment of patients with hamartoma syndromes and PTEN mutation.Pediatr Blood Cancer,2011,57:321-323.
12 Schmid GL,Kässner F,Uhlig HH,et al.Sirolimus treatment of severe PTEN hamartoma tumor syndrome:case report and in vitro studies.Pediatr Res,2014,75:527-534.
13 Hendricks L,Hoogerbrugge N,Venselaar H,et al.Genotype-phenotype associations in a large PTEN Hamartoma Tumor Syndrome(PHTS) patient cohort.Eur J Med Genet,2022,65:104632.
14 Piccione M,Fragapane T,Antona V,et al.PTEN hamartoma tumor syndromes in childhood:Description of two cases and a proposal for follow-up protocol.Am J Med Genet A,2013,161 A:2902-2908.