新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic ischemic encephalopathy,HIE)是指围产期各种因素引起足月和近足月新生儿脑组织部分或完全缺氧、脑血流减少或暂停导致急性脑损害,临床表现为一系列神经功能异常,病情严重的可留有不同程度神经系统后遗症,给患儿家庭及社会带来巨大的负担[1]。HIE在高收入国家每1 000例活产中有1～3例发生,在中低收入国家每1 000例活产中有高达20例发生,中国新生儿HIE发病率约为每1 000例活产儿3～6例,是导致新生儿死亡和严重神经系统疾病的重要原因[2]。亚低温(therapeutic hypothermia,TH)治疗是目前国内外唯一公认的临床上能降低中重度HIE新生儿死亡率和严重残疾的治疗方法[3-4]。国际多中心随机对照研究以及meta分析均表明TH治疗中重度新生儿HIE有效且安全[5-6]。
鉴于HIE的高死亡率、高发病率和高致残率,每个受影响的新生儿都应该有机会从TH治疗中受益。目前,中国对中重度HIE患儿TH治疗现状的调查研究较少,既往对于国内外TH治疗现况调查研究对象多为医疗机构及医务人员[7-8],难以体现HIE患儿在住院期间的真实治疗情况,也未进一步探究TH治疗实施的影响因素。因此,本研究对符合TH治疗纳入标准的中重度HIE患儿进行调查,旨在了解TH治疗实施情况,并探讨影响其实施因素,为进一步提高中重度HIE患儿的TH使用率提供实践依据。
对象与方法
1.研究对象:2018年1月至2023年6月华中科技大学同济医学院附属湖北妇幼保健院新生儿重症监护室(neonate intensive care unit,NICU)收治的符合TH治疗标准的中重度HIE患儿。纳入标准[9](1)出生胎龄≥35周和出生体重≥2 000 g;(2)神经功能评估提示中重度以上的HIE;(3)胎儿或复苏成功后的新生儿出现缺氧缺血的证据,满足以下4项中任意一项,即①有胎儿宫内窘迫的证据,如子宫破裂、胎盘破裂、胎盘早剥、脐带脱垂,严重胎心异常变异或晚期减速;②5 min Apgar评分≤5分;③脐血或生后1 h动脉(不能获得动脉血标本时,可用毛细血管血或静脉血代替)血气分析PH ≤7.10,或碱剩余≥ -12 mmol/L;④出生后需正压通气>10 min。排除标准为病例数据缺失;根据是否使用TH治疗,分为对照组(非TH治疗组)和观察组(TH治疗组),并根据HIE分度进行分层。根据TH治疗开始的时间分为3组,即< 6 h组,6≤～≤12 h组,>12 h组[10]。本研究获华中科技大学同济医学院附属湖北妇幼保健院伦理委员会审核批准(2020-IECXM-027),并已获得豁免知情同意。
2.诊断标准及定义:(1)HIE的诊断标准及分度[1,11]。中重度HIE患儿定义为有惊厥发作(被医生、护士或助产士证实或由振幅整合脑电图/脑电图证实)或在以下六个类别中的至少三个类别中存在一个或多个体征,即意识水平、自主活动、姿势、肌张力、原始反射(吸吮或拥抱)和自主神经系统(瞳孔、心率或呼吸)。(2)电话咨询[12]。在转移围产期窒息和中重度HIE患儿的过程中,首先需要区域中心(I级或者II级新生儿科病房)的医生致电转运中心的NICU,以寻求建议并启动新生儿转运团队进行转运,呼叫由转运中心NICU新生儿科主治及以上医师接听,根据患儿神经系统临床表现、临床检查结果(血气分析、头颅磁共振结果)、转运团队进行转运的可行性、转运距离和患儿在6 h内到达转运中心的可能性,提供关于启动TH治疗或者等待新生儿转运团队现场进一步评估的建议。(3)入院前TH治疗[12]。在新生儿转运团队尚未达到之前,区域中心的医生可通过关闭暖床上的取暖器来启动被动TH治疗,每15 min测量一次核心温度(直肠),如果单独被动TH治疗不能降低核心温度,新生儿转运团队则可以在转运过程中进行主动TH治疗,通过在患儿胸部和或头部和肩部下方应用冷敷进行主动TH治疗。进入III级NICU后,用控温设备(冰帽或者冰毯)进行TH治疗,持续监测直肠温度,以维持核心体温,使核心温度介于33.5℃～34.5℃之间。
3.研究方法:本研究为回顾性队列研究。通过电子病历资料采集中重度HIE患儿人口学资料、母亲围产期资料、分娩情况、HIE诊断及分度情况、入院前是否使用TH治疗、转运地点等临床资料。单因素分析患儿胎龄、HIE分度情况、复苏情况(胸外按压、肾上腺素、气管插管)、母体因素(产妇年龄、生产方式、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、妊娠期甲状腺疾病)、异常产科事件(围产期出血、羊水异常、脐带异常、前置胎盘、胎盘早剥、胎膜早破)、医疗组织因素(市外转运、入院前使用TH治疗),对结果有意义的因素进一步进行多因素Logistic回归分析。
4.统计学处理:应用SPSS 22.0统计学软件对数据进行整理和分析,正态分布的计量资料用(均数±标准差)表示,非正态分布的计量资料采用中位数(四分位间距)[ M(P22,P75)]表示。计数资料采用构成比(%)表示,组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率法进行分析。采用多因素Logistic回归分析TH治疗的影响因素。估计优势比(OR)和95%置信区间(95%CI)。P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1.人口学特征、临床资料和近期预后情况:中重度HIE患儿共266例,其中TH组122例,对照组144例。入院时体重为3 000(2 616,3 450)g,其中≥2 500 g患儿占17.3%(46/266);胎龄为38(37,39)周,其中≥37周患儿占81.1%(213/266);中度HIE患162例,重度HIE患儿104例。从入院途径来看,24.6%(30/122)患儿由本院产房转入新生儿科,25.4%(31/122)为市内转入,50%(61/122)为市外转入;出生后6 h、6 h～12 h、12 h～72 h,患儿的TH治疗率分别为30.5%(81/266)、12.8%(34/266)、2.6%(7/266),随着时间的延长逐渐下降。
入院后有45.9%(122/266)的患儿在入院后接受了TH治疗,73.7%(90/122)治愈出院,20.4%(25/122)好转出院,5.7%(7/122)放弃治疗或死亡;54.1%(144/266)的患儿在入院后未进行TH治疗,69.4%(100/144)治愈出院,19.4%(28/144)好转出院,11.1%(16/144)放弃治疗或死亡。
2.不同程度的HIE患儿未进行TH治疗的情况:TH治疗组为45.9%(122/266),中、重度HIE患儿治疗率分别为35.2%(57/162)、62.5%(65/104),差异有统计学意义;非TH治疗组为54.1%(144/266),其中,中度HIE患儿为64.8%(105/162),重度HIE患儿为37.5%(39/104),差异有统计学意义,见表1。分析中重度HIE患儿未进行TH治疗原因,有55.6%(80/144)超过TH治疗时间窗;16.0%(23/144)胎龄较小,生命体征不平稳,考虑TH治疗安全性或引起不良反应尚未对患儿进行TH治疗;8.3%(12/144)因患儿血气分析(PH值、BE值)未达到TH治疗纳入标准,不确定进行TH治疗是否能获得更好的神经保护效果;14.6%(21/144)因存在TH治疗禁忌症尚未对患儿进行TH治疗;5.5%(8/144)因家属放弃治疗尚未进行TH治疗。
表1 不同程度的HIE未进行TH治疗的情况[例(%)]
组别中度HIE重度HIE总计(例)TH治疗组∗57(35.2)65(62.5)122非TH治疗组∗105(64.8)39(37.5)144
同组中度与重度HIE比较,* P <0.05
3.影响中重度新生儿HIE的TH治疗的单因素及多因素Logistic回归分析:单因素分析结果显示,胎龄35～36周、中度HIE、胸外按压、气管插管、市外转运、入院前使用被动TH治疗是TH治疗率的影响因素,见表2。将单因素分析中差异有统计学意义的因素进行多因素Logistic回归分析,以是否进行TH治疗为因变量(是=1,否=0),以单因素分析中有统计学意义的指标为自变量(胎龄35～36周、中度HIE、胸外按压、气管插管、市外转运、入院前使用被动TH治疗),结果显示,胎龄35～36周、中度HIE、入院途径为市外转运患儿TH使用率较低;胸外按压、气管插管、入院前使用被动TH治疗患儿TH使用率较高,见表2。
表2 中重度新生儿HIE的TH治疗的Logistic回归分析
因素cOR(95% CI)aOR(95% CI)∗胎龄35～36周0.35(0.18～0.68)0.41(0.17～0.96)中度HIE0.33(0.20～0.54)0.27(0.14～0.52)复苏情况 胸外按压3.50(2.11～5.82)5.25(2.34～11.77) 肾上腺素1.72(0.99～3.00)0.58(0.23～1.44) 气管插管3.25(1.82～5.78)2.83(1.32～6.10)母体因素 年龄0.92(0.50～1.70)1.28(0.58～2.81) 剖宫产0.74(0.45～1.21)0.90(0.47～1.72) 妊娠期高血压0.68(0.32～1.45)0.70(0.26～1.91) 妊娠期糖尿病1.01(0.51～2.00)1.13(0.46～2.79) 妊娠期甲状腺疾病0.70(0.16～2.99)0.37(0.50～2.77) 围产期出血1.19(0.24～5.98)1.03(0.15～7.31) 羊水异常1.47(0.91～2.39)1.59(0.86～2.97) 脐带异常0.97(0.59～1.58)0.92(0.49～1.73) 前置胎盘1.18(0.16～8.53)0.58(0.06～5.40) 胎盘早剥1.32(0.56～3.11)1.57(0.52～4.71) 胎膜早破1.30(0.61～2.75)1.20(0.48～2.97)医疗组织因素 市外转运0.49(0.28～0.87)0.28(0.13～0.57) 入院前使用TH治疗12.44(4.26～36.38)15.84(4.64～54.12)
*调整因素包括:中度HIE、胎龄35周～36周、气管插管、胸外按压、市外转运、入院前使用TH治疗
讨论
HIE常伴有远期神经功能发育障碍,是导致足月儿癫疒间发作的主要原因,约占新生儿脑瘫的20%[13-14]。中重度HIE患儿进行TH治疗已在国内外达成基本共识[6]。足月儿缺氧缺血性脑病循证治疗指南(2011版)、TH治疗新生儿缺氧缺血性脑病专家共识(2022)推荐对中重度HIE患儿进行TH治疗[9-10]。HIE的TH治疗是指采用主动降温的方法,使体核温度降低33.0～34.0 ℃,并维持72 h,然后缓慢复温,以达到神经保护效果[9]。TH治疗可以降低脑代谢,防止脑水肿、降低HIE的死亡率、改善新生儿远期的神经发育异常[15-17]。而目前,中国关于中重度新生儿HIE患儿临床使用TH治疗现况调查较少。
TH治疗方法包括选择性头部TH(冰帽系统)、全身TH(冰毯系统)和简易降温方法。从已发表的研究中可以看出,大部分医疗机构主要采用控温设备开展TH治疗,可能原因是该方法温度波动范围小,不易发生体温过低或降温效果好。对于少数没有TH治疗控温设备和专业技术人员的医疗机构,可使用简易降温方法替代控温设备[9]。本院TH治疗以头部TH治疗为主。本研究结果显示,在符合TH纳入标准的中重度HIE患儿中,45.9%的患儿进行TH治疗,低于法国(91.3% )、英国(62.1%)和波兰(50.0%)[18-20]。一项针对中国全国范围的新生儿HIE研究表明[7],尽管TH治疗对改善HIE患儿远期神经发育预后方面有巨大优势,但中国与发达国家相比,TH开展率仍较低[21]。本研究还发现,TH治疗率随入院时间延长而逐渐降低,可能与TH治疗的时间窗有关。目前普遍认为TH治疗在缺氧缺血后6 h内开始具有神经保护作用,启动时间越早神经保护效果越好[22-23]。对于中度HIE新生儿,<6 h和6 h～12 h开始的TH治疗均显示有效,且越早越好;对于重度HIE新生儿,仅在6 h内开始TH治疗才有效[24-25]。
影响中重度HIE患儿TH治疗使用率的单因素和多因素Logistic回归分析表明,胎龄35～36周患儿接受TH治疗的可能性低于胎龄≥37周患儿,这与国外一项研究结果一致[26]。即胎龄越低的新生儿接受TH治疗的可能性越低,这可能是由于临床医师对TH治疗的不良反应和晚期早产儿自身生命体征不稳定的担忧,导致35～36周患儿TH治疗不足。2021年中国一项纳入273家医院的研究表明[7],30%的医疗机构不进行TH治疗的原因是缺乏这方面的培训,并对TH治疗的安全性表示担忧。既往一项针对胎龄≥35周HIE患儿进行TH治疗的meta分析表示[3],对于35～36周HIE患儿,TH治疗可降低其病死率、改善神经系统发育障碍,且并无严重不良反应发生。关于早产儿缺氧缺血性脑病的研究表明[27-28],早产儿更容易发生脑损伤。因此,针对这一特殊人群,医务人员应根据临床实际,与家属充分沟通,共同决策,在家属知情同意及密切监测TH治疗并发症的同时,对这类患儿进行TH治疗。
本研究显示,重度HIE患儿比中度更有可能接受TH治疗。这种差异在其他类型的TH治疗HIE疗效的研究结果也有体现[29]。重度HIE患儿由于围产期窒息导致大脑缺氧缺血,出现惊厥、脑干反应,缺氧酸中毒、广泛性脑水肿,更容易导致患儿死亡和远期神经发育障碍,临床医生对重度HIE的诊断认知水平较高、更重视,所以更容易接受TH治疗。既往研究表明,中重度HIE患儿均可导致患儿死亡和远期神经发育不良结局,而TH治疗对中度HIE患儿疗效最佳[20]。因此应该制定更多策略来提高中度HIE患儿的TH使用率。本研究发现,入院途径为市外转运的患儿接受TH治疗的可能性更低,主要原因是有些患儿出生在偏远地区,医疗条件差,需要转院,较难在TH治疗的时间窗内及时治疗。对复苏情况进行单因素分析发现,需要广泛复苏(胸外按压或气管插管)的中重度HIE患儿更可能接受TH治疗,这可能和临床医师对HIE诊疗和TH治疗的认知提高有关。
此外,本研究结果提示,入院前给予被动TH治疗的患儿更容易接受TH治疗。一项在加拿大开展的研究表明[12],与较早进行TH治疗的最重要的可变因素是较早开始进行被动TH治疗,等待新生儿转运团队的到来明显延迟了TH 的启动。既往有研究表明,在入院前给予被动TH治疗的患儿,患儿死亡率和致残率有所下降[30-31]。因此,在入院前,向专业新生儿医生进行电话咨询对于提高做决定的速度由为重要。专业新生儿科医生进行线上咨询和转运前使用被动TH治疗流程的完善,可明显提高TH使用率,保证TH治疗的连续性,对于窒息患儿更早达到核心体温,改善最终预后至关重要[12]。
本研究存在以下的局限性。仅调查本院中重度HIE患儿,为单中心研究,研究人群代表性有限,在未来的研究中应增加扩大样本数量,扩大样本来源,以保证研究结果的可靠性;本研究评价指标只纳入了中重度HIE的TH治疗率,仅研究TH治疗现状,并未统计患儿远期神经功能恢复情况。后期将进行长期随访,统计患儿生存率和远期神经功能恢复情况,研究TH治疗与中重度HIE患儿远期神经预后之间的关系。
综上所述,本研究中重度HIE的TH治疗率偏低。胎龄35～36周、中度HIE、市外转运的中重度HIE患儿TH使用率较低,需采取持续质量改进措施,加强中重度HIE诊断与评估,提高TH使用率。
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