病例资料
先证者,男性,16 岁。因“步态不稳1年余”于 2023 年 1 月在四川省妇幼保健儿童神经门诊就诊。发病前无明显诱因,表现为步态蹒跚、行走缓慢、双脚拖地、不能走直线、上下扶梯困难,伴语速减慢、吐词不清、双手震颤、计算能力减退,无呛水、呕吐、声嘶、吞咽困难,夜间入睡困难。出生史:G1P1,双胎之大,无窒息病史。父母否认近亲婚配。家族史:曾祖母(Ⅰ2)、两个叔外祖父(Ⅱ4、Ⅱ5)、母亲(Ⅲ 2)及同卵双胎弟弟(Ⅳ2)均有类似步态不稳病史(图1)。
注:Ⅳ 1为先证者
图1 SCA2家系图
曾祖母(Ⅰ2)于63岁诊断帕金森,死于72岁。二叔外祖父(Ⅱ4)于55 岁发病,表现为步态异常及双手震颤,无智力障碍,67 岁死亡。三叔外祖父(Ⅱ5)于48 岁发病,表现为步态不稳,握持不稳,吐词不清,现患病17年,长期卧床。母亲(Ⅲ 2)于31岁发病,目前已患病6年,病初表现为头晕、手抖、走路不稳,现不能行走,长期卧床,无智力障碍,院外MRI:小脑萎缩,SCA基因PCR+毛细血管电泳筛查显示ATXN2基因CAG重复扩增40次(图2 A)。
A :先证者母亲CAG扩增区域片段长度(40次拷贝)为250.1 bp;B :先证者CAG扩增区域片段长度(57次拷贝)为300.7 bp
图2 先证者及先证者母亲ATXN2基因毛细血管电泳结果
先证者母亲确诊断脊髓小脑共济失调(spinocerebellar ataxias,SCA),未治疗。先证者同卵双胎之弟(Ⅳ2)于14岁左右与先证者同时出现类似症状,程度较先证者稍重。专科查体:神志清楚,构音障碍,吐词不清,面部表情冷漠,眼神交流少,双眼水平方向震颤,扫视缓慢,双侧鼻唇沟对称,伸舌居中;四肢肌力Ⅳ级、肌张力降低,腱反射未引出,痛温觉正常,脑膜刺激征阴性,病理征阴性;双手静止性震颤,指鼻试验不稳,快速轮替试验迟缓;步基增宽,醉酒步态;重复100减7试验得分0分。根据患者临床表现及家族史,初步诊断SCA,家属拒绝治疗,仅要求明确诊断。辅助检查:韦氏智力测试40分(重度智力障碍),头部 MRI显示脑干纤细,中脑、脑桥与延髓比例略显失常,桥脑略显扁平,小脑半球及小脑引部多个沟回加深,MRI表现符合遗传性小脑共济失调影像学表现(图3)。
黄色箭头示小脑萎缩
图3 患儿头颅MRI
SCA基因PCR+毛细血管电泳筛查ATXN2基因CAG重复扩增57次(图2B)。先证者诊断SCA2型明确,家系其他患者拒绝基因检测,推测先证者外祖父(Ⅱ1)为症状前患者。
讨论
SCA是一组罕见常染色体显性遗传的异质性神经系统退行性疾病,发病率约1/20 000～1/100 000,目前共发现47个亚型,各型发病率存在人种差异,国内SCA3最常见,其次为SCA2。SCAs核心症状是小脑性运动障碍,表现为共济失调,伴有构音障碍和动眼肌运动障碍[1]。该组疾病中有5型(SCA1、SCA2、SCA6、SCA7、SCA17)是编码基因中三核苷酸(guanine-adenine-cytosine,CAG)在特定区域重复扩增所致,这些异常扩增的重复片段破坏了多聚谷氨酰胺(polyglutamine,ployQ)结构,使编码蛋白获得功能性毒性,最终导致神经元死亡[2]。
SCA这组疾病有着相似和重叠的临床表现,仅靠临床症状来诊断和分型是不可靠的,基因检测是确诊最重要的方法。与其他各型相比,SCA2还可能出现意向性震颤、帕金森及睡眠障碍[3]。SCA2的高发年龄为40岁,发病年龄与预后呈负相关,儿童期发病罕见[4-5]。ATXN2基因中CAG/CAA重复序列异常扩增是致病原因,正常等位基因包含14～31个重复序列,病理性扩增可达到32～500个,发病年龄与重复长度存在关系,异常扩增的基因还会增加机体患肌萎缩性侧索硬化症和额叶癫疒间的风险[6-7]。
虽SCA2患者都有典型小脑性共济失调症等临床表现,但在遗传过程中仍存在较强的变异性。CAG重复在生殖细胞减数分裂时具有不稳定性,使得DNA聚合酶无法定位所处的CAG位置,从而影响DNA复制本身,在代间遗传过程中出现进一步扩增,使子代患病年龄提前且症状加重[2]。本文报道的这个家系四代人发病年龄由63岁提前到14岁,家系成员Ⅰ2、Ⅱ4、Ⅱ5、Ⅲ2均无智力障碍,而Ⅳ1、Ⅳ2存在严重智力障碍(IQ<55),这些结果与既往研究结果一致,提示了SCA2存在遗传早现[8-9]。遗憾的是,在本研究中,由于先证者母亲已院外确诊SCA2,家属仅要求对先证者进行确诊检查,家族中其他患者并没完成基因测序,不能了解同卵双胎之间基因型与表型的差异。
该病尚无缓解或特效治疗,虽Scoles等[10]通过反义寡核苷酸治疗改善了有症状的SCA2小鼠,但基因治疗尚未被批准进入临床实验。Almaguer-Mederos等[11]研究显示SCA2从发病到死亡(21.8 ± 9.3)年,平均死亡年龄在(52.0 ± 17.7)岁,严重缩短了人类生存寿命。查阅文献[12] 发现,正是由于SCA2遗传早现现象,突变个体通常在症状前患者这个阶段已有后代,所以该病产前诊断极其困难;国内自1997年首次开展SCA患者基因诊断至今已25年,产前诊断仅1例。为降低SCA2患者出生率,SCA2发病率最高的国家是古巴,在2001年至2014年期间将1 193例症状前患者或已知症状的携带者纳入国家遗传性共济失调患者的研究与康复中心(National Center for the Research and Rehabilitation of Hereditary Ataxias,CIRAH)进行预测和产前诊断,并将产前筛查的范围扩大到≥27CAG重复序列的人群[13],为SCA2产前诊断带来了积极的影响。
总之,本研究通过对1例罕见的双胎SCA2家系报道,丰富了SCA2家系研究人群。通过文献复习,了解到该病的产前诊断非常困难。因此,建议对于有SCA家族史的患者及亲属,应积极完善基因测序,并加强临床医生对这类疾病的认识,以便早期识别与诊断,从而减少遗传早现的发生风险。此外,加强这类遗传病科普宣传,以及建立家系随访中心,可能是预防出生缺陷的有效措施。
利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突
1 Buijsen R,Toonen L,Gardiner SL,et al.Genetics,Mechanisms,and Therapeutic Progress in Polyglutamine Spinocerebellar Ataxias.Neurotherapeutics,2019,16:263-286.
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3 陈园园,郝莹,顾卫红,等.脊髓小脑共济失调2型临床和神经影像学特征分析.中国现代神经疾病杂志,2013,13:525-532.
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5 刘菁,梅道启,郭鹏波,等.儿童期发病的脊髓小脑性共济失调2型一家系及文献复习.中华神经科杂志,2022,55:490-496.
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8 郝莹,段晓慧,金淼,等.脊髓小脑共济失调2型家系ATXN2基因中间重复病例表型与分子遗传学特征.中华神经科杂志,2022,55:21-26.
9 李燕新,宋莉,吕占云,等.脊髓小脑性共济失调2型一家系.中国现代神经疾病杂志,2019,19:216-220.
10 Scoles DR,Meera P,Schneider MD,et al.Antisense oligonucleotide therapy for spinocerebellar ataxia type 2.Nature,2017,544:362-366.
11 Almaguer-Mederos LE,Aguilera Rodríguez R,González Zaldivar Y,et al.Estimation of survival in spinocerebellar ataxia type 2 Cuban patients.Clin Genet,2013,83:293-294.
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13 Cruz-Mari
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