塑料,自其20世纪初诞生以来,就因其轻便、普适、廉价等特点广受欢迎,一度被认为是最伟大的发明之一。但其难以降解的特点,也让塑料成了地球上的白色垃圾,引发了严重的环境问题。随着人类社会的快速发展,人们对塑料的依赖性越来越强,累计生产的塑料制品已超过80亿吨,而回收率不足10%[1],剩余的塑料制品遍布地球。继人类先后在深度超1.1万米的地球最深沟——马里亚纳海沟[2]、海拔超8 000米的地球最高峰——珠穆朗玛峰[3]等地方出乎意外地发现大量微塑料颗粒后,科学家们在人体血液[4]、肺部[5]、肝[6]、肾[7],甚至胎盘[8]、睾丸[9]、婴儿粪便[10]中都发现了微塑料的存在。
微塑料作为常见的内分泌干扰物,对海洋和陆地生物的威胁及其具体机制也引起了越来越多研究者的关注。例如,针对海洋微塑料污染对鱼类的生态毒理效应这一问题,国内外多项实验研究发现微塑料会对鱼类的生长发育[11]、脂代谢和能量代谢[12]、繁殖能力[13]等造成威胁,甚至还可以引起跨代效应[14]。目前,关于微塑料的研究主要集中在环境污染,尤其是海洋污染方面[15-18],关于微塑料对生殖毒性影响的历史研究主要集中在低等和水生物种上,而对哺乳动物生殖毒性的研究大多侧重于微塑料对雄性动物的影响。但在生殖过程中雌性的角色同样关键。从繁衍后代角度看,雌性哺乳动物的生殖系统健康直接关系到受孕、胚胎发育等多个环节。因此,研究雌性生殖毒性能够完善对微塑料生殖危害的整体认知。本文对微塑料的雌性哺乳动物生殖毒性进行了系统总结和归纳,以期为微塑料生殖毒性的后续研究提供参考,为进一步评价微塑料对人类生殖健康所带来的风险提供参考。
一、微塑料的来源及分类
2004年,英国普利茅斯大学的汤普森科研团队在《科学》期刊上首次提出“微塑料”的概念,其中将尺寸小于5 mm,形态为碎片、微粒或者纤维状的材料,称为微塑料[19]。自然环境中的微塑料来源广泛、种类繁多。日常生活中使用的洗面奶、洗手液、牙膏[20],工业生产中制备出的塑料制品如塑料绳、包装材料、饮料瓶[21],农业生产活动中应用的塑料地膜等等都是微塑料的重要来源[22]。微塑料根据来源方式分类可分为初生微塑料和次生微塑料。初生微塑料是指直接进入环境的小尺寸微塑料,如工业用途生产的小尺寸微塑料颗粒、化妆品制备所需的磨料等[23]。次生微塑料指由废弃的塑料制品在环境中通过物理、化学和生物作用分解而成的微塑料,如塑料袋和塑料瓶长时间暴露在环境中分解成较小的塑料碎片[24]以及固体垃圾焚烧时产生的副产品。常见的微塑料种类主要包括聚对苯二甲酸乙二醇酯(polyethylene glycol terephthalate,PET)、聚苯乙烯(polystyrene,PS)、聚丙烯(polypropylene,PP)、聚氯乙烯(polyvinyl chloride,PVC)、聚碳酸酯(polycarbonate,PC)、聚乙烯(polyethylene,PE)等[25]。其中PET常见于塑料瓶、试管、培养皿等,PS常见于一次性筷子、餐具等,PP常见于瓶盖、吸管等,而PVC常见于浴帘、窗框、地板等[21]。
环境中的微塑料主要通过摄入的方式进入人体,如通过瓶装水、塑料茶包、外卖盒以及自然界食物链等[26],此外,微塑料也可通过吸入或皮肤接触进入人体,在人体中积聚从而影响人类健康[25]。
二、微塑料对雌性哺乳动物的生殖毒性
自2018年研究人员在欧洲肠胃病学会上首次报道人类粪便中出现微塑料,提示微塑料侵入人体后,科研界对其健康影响的关注日益增加,目前已相继开展了多方面的研究。其中,微塑料暴露对生殖系统的危害也逐渐被揭示,如2023年3月,张哲等人的研究首次揭示了微塑料会污染男性生殖系统,并且在生殖系统的不同区域具有不同的特征[27]。
微塑料对于雌性哺乳动物生殖毒性的研究起步较晚,但也已取得一定进展。
1.微塑料暴露造成卵巢功能异常:卵巢是雌性哺乳动物重要的生殖器官,具有生殖功能(产生卵子并排卵)和内分泌功能(合成并分泌雌、孕激素及少量雄激素)。功能正常的卵巢可以维持雌性正常的月经周期和生育[28]。有研究表明,聚苯乙烯微塑料暴露能诱导大鼠卵巢炎症,导致颗粒细胞凋亡以及卵巢纤维化[29-30]。同样,暴露于PS-微塑料的雌性小鼠出现卵母细胞数量和质量下降,并导致颗粒细胞焦亡和凋亡等不良反应[31-33]。在体外,100 μg/mL PS能抑制卵巢颗粒细胞增殖,诱导细胞凋亡,积累活性氧(reactive oxygen species,ROS)。在体内,暴露于1 mg/day的PS会导致雌性小鼠生育能力下降、卵巢功能异常和卵巢凋亡增加[32]。此外,微塑料作为环境内分泌干扰物(environmental endocrine,EDCs)之一,会影响女性生殖系统(包括卵巢、子宫、阴道和垂体前叶)的发育,并与低生育能力、不孕症、多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症、子宫肌瘤等疾病有关[33]。
2.微塑料暴露导致子宫结构与功能受损:除了卵巢,雌性哺乳动物生殖系统的其它区域也遭受了微塑料的污染。Hu等的研究发现微塑料暴露组小鼠子宫小动脉数量和直径均减少,提示微塑料暴露对子宫的影响可能与子宫血流供应减少有关[34]。研究表明暴露于微塑料的小鼠子宫重量较非暴露组减轻22.0%,且该改变与子宫组织学异常密切相关,提示微塑料暴露会导致子宫肌层、子宫内膜、管腔上皮细胞、腺上皮细胞受到破坏,提示微塑料暴露对子宫的影响可能也与子宫结构改变有关[35]。同样的变化在其他研究中也得到了验证[36-37]。针对这种破坏作用,有研究提出让实验组小鼠同时服用银蜂蜜(kelulut honey,KH)和微塑料后与单独服用微塑料的对照组比较,发现实验组小鼠子宫异常明显改善,子宫肌层、管腔上皮细胞增厚,杯状细胞增多,腺细胞形状更规整圆形,提示KH具有降低微塑料对女性子宫破坏效果的作用,但并未对具体机制进行说明[37]。此外,Qin等[38]的研究首次揭示了微塑料以大小依赖的渗透方式污染子宫内膜,影响子宫腔内因素,并通过动物实验发现不同大小的微塑料能通过饮食-血液循环或阴道-子宫腔隙模式侵入小鼠子宫,造成小鼠子宫炎症、生育力降低等。
3.微塑料暴露影响胚胎发育:胎盘发育是人类生命周期中一个重要的初始阶段,关乎下一代的生长发育。一项研究分别收集了2006年、2013年、2021年的各10个胎盘样本,检测发现胎盘中的微塑料污染样本比例逐年攀高,且在2021年的样本中微塑料暴露比例达到了100%,微塑料的颗粒数量和颗粒大小也在显著增加[39]。此研究虽然没有证明微塑料暴露是否影响胎儿,但是初步揭示了微塑料在胎盘中广泛存在、逐渐增多的问题,足以引起人类的思考,也为后人研究微塑料的跨代毒性奠定了一定的基础。熊军等人的研究显示妊娠期 PS暴露可引起亲代小鼠子宫内膜蜕膜化受损、妊娠结局改变,并损伤子代小鼠子宫内膜蜕膜化[40]。Hanraha等研究母体在妊娠期接触聚乙烯对妊娠结局的影响,发现PE暴露对胎儿生长发育没有显著影响,对母鼠体重、产仔数、胎儿吸收率或雌雄比没有影响[41]。然而,此后的研究提出PS暴露会造成小鼠后代性别比例改变等[38],这种研究差异可能与两组微塑料的毒性大小存在差异有关。浙江大学蒋超课题组通过模拟人类日常一次性纸杯消费水平,以剂量梯度口服灌胃的方式处理孕鼠时发现微塑料暴露可能不仅影响母体,还使胎盘迷宫面积减小,可能间接影响胎儿生育和生长,并可能涉及多种生殖并发症,包括先兆子痫、宫内生长受限和流产风险增加等[42]。Wan等人的研究也发现PS塑料颗粒存在于女性绒毛组织中且与不明原因复发性流产紧密相关,可能会导致小鼠流产[43]。在当下生育率逐年下降的背景下,这些发现或许将对生殖健康领域提出了一定的挑战与警示,值得引起人们的重视。
三、微塑料产生雌性哺乳动物生殖毒性的机制
从微塑料暴露造成卵巢功能异常、子宫结构与功能受损及影响胚胎发育等方面阐述机制。
1.微塑料暴露造成卵巢功能异常的机制:微塑料通过内分泌干扰作用影响激素分泌:一种可能的途径是微塑料通过影响下丘脑-垂体-卵巢轴(hypothalamus-pituitary-ovarian axis,HPO)导致卵巢功能障碍。HPO轴是调节女性生殖功能的重要内分泌通路,涉及下丘脑、垂体和卵巢。微塑料可能通过破坏这种平衡,导致雌二醇水平下降,延缓了性腺发育。许多微塑料含有或吸附环境内分泌干扰化学物质,如塑料中的双酚A,是已知的内分泌干扰物,可以影响激素合成和代谢[44]。例如,EDCs可以通过改变激素分泌、月经周期异常、无排卵和生殖过早老化来破坏女性不育或生育能力低下[45]。接触微塑料也会引起全身炎症,增加促炎性细胞因子的水平,影响下丘脑和垂体功能,导致HPO轴断裂,进而影响卵巢激素分泌和卵泡发育。
微塑料通过改变肠道黏膜和肠道菌群影响卵巢:微塑料可能通过物理损伤、炎症反应、氧化应激等方式破坏肠道上皮细胞间的紧密连接,增加肠道的通透性,同时通过干扰肠道黏液的分泌和组成,降低黏液的厚度和黏度,吸附肠道内的细菌,改变肠道菌群的组成和分布等破坏肠道屏障,使肠道屏障功能受损,肠道内的细菌、内毒素、微塑料及其代谢产物更容易进入血液循坏,激活全身免疫系统,当血液循环到卵巢后,可能会在卵巢中诱导产生氧化应激与炎症反应,引起卵巢的免疫损伤[44]。此外,肠道内的细菌可以产生多种代谢产物,如短链脂肪酸、胆汁酸和色氨酸代谢产物等。这些代谢产物可以通过血液循环进入卵巢组织,调节卵巢的激素分泌和细胞功能。
微塑料通过氧化应激诱导小鼠卵巢炎症:氧化应激(oxidative stress,OS)是指由细胞和组织中ROS的产生和积累与生物系统解毒这些反应产物的能力之间不平衡引起的现象,当ROS产生过量时,氧化应激现象会对多种细胞结构和生理过程产生负面影响,生殖毒性便是负面作用之一[46]。实验表明,摄入微塑料会增加卵母细胞和胚胎中的ROS水平,导致氧化应激、线粒体功能障碍和细胞凋亡,诱导小鼠卵巢炎症,从而降低了卵母细胞成熟和受精率、胚胎发育和生育能力[30,47-48]。此外,有动物实验还显示,微塑料可以引起DNA氧化损伤,降低增殖活性并诱导卵巢颗粒细胞死亡[49]。
2.微塑料暴露导致子宫结构与功能受损的机制:人群研究发现人类子宫内膜已经被微塑料污染,主要种类有聚酰胺(PA)、聚氨酯(PU)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚丙烯(PP)、聚苯乙烯(PS)和聚乙烯(PS)等,大小以1.95～10.05 μm为主[50]。Qin等人的动物实验进一步表明,微塑料可以通过饮食-血液循环(微米大小的颗粒,小于10 μm)和阴道-子宫腔隙模式(较大的颗粒,大于50 μm)侵袭子宫并积累,子宫的自发节律性肌肉收缩和生殖道中的非法电流可能有助于这一过程[51]。总体来说,高剂量微塑料暴露的结果是子宫的结构和功能表现出显著损伤,例如脏器系数降低、子宫长度变短、子宫内膜厚度增加、子宫腺体的数量减少、子宫小动脉的数量和直径减少、子宫纤维化等。在基因层面,Xiong等人通过RNA-Seq分析表明这可能是因为纳米塑料使促凋亡基因(BAX和Caspase-3)显著上调、抗凋亡基因(Bcl-2)显著下调,通过诱导细胞凋亡致人子宫内膜类器官的毒性[52]。在代谢层面,已知FSTL1介导的BMP/TGF-β/Smad1/5/9 信号通路参与调节各种器官的发育,通过KEGG分析NPs(nanoplastics,NPs)处理小鼠,证明长期微塑料暴露会提高子宫内膜中促炎细胞因子(肿瘤坏死因子 TNF-α、白细胞介素IL -1β和 IL-6)和炎症反应蛋白(iNOS和COX-2)的表达,从而激活FSTL1介导的BMP4-Smad信号通路,促进慢性子宫内膜炎的发展[53]在内分泌层面,微塑料/纳米塑料暴露使雌性啮齿动物的血清雌二醇水平显著降低,随后通过下丘脑-垂体-卵巢轴的负反馈导致内分泌紊乱。其他的机制还包括微塑料破坏子宫内膜微环境,降低子宫内膜容受性,具体表现为平均活产数和移植胚胎植入率的下降[54]。
3.微塑料暴露影响胚胎发育的机制:在探讨微塑料对雌性哺乳动物胚胎毒性的研究领域,几项研究提供了重要的见解。首先,在代谢层面,Ragusa等[5]的研究观察到微塑料的存在可能会导致合体滋养层细胞某些细胞器的超微结构变化,如核糖体稀疏分布、内质网扩张、多聚核糖体的脱粒和解聚等;这些改变可能与氧化应激、凋亡和炎症等病理特征的激活有关;而这些病理特征也是肥胖、糖尿病和代谢综合征等疾病的基础,因此该研究强调了微塑料对胚胎发育产生的不良影响以及它们可能产生的潜在毒性。另外两项研究也提出了微塑料会对胚胎代谢产生影响的观点,发现微塑料会造成胚胎赖氨酸、葡萄糖[56]、胆固醇、苯丙氨酸[57]等物质代谢异常。在结构层面,马珍珠等的研究发现,PS能够穿过胎盘屏障并在胎儿体内积累,特别是较小尺寸的PS更容易穿过胎盘[58]。如0.1 um的PS能够导致胎盘组织结构改变,造成蜕膜层的子宫小动脉数量减少、蜕膜层和交界区糖原细胞减少,同时也会带来补体和凝血级联、胆固醇代谢、苯丙氨酸代谢等改变。相对于微米级的微塑料,尺寸更小的的纳米塑料会对胚胎造成更加显著的不良影响。如在细胞损伤层面,Wan等人的研究深入探讨了聚苯乙烯纳米塑料对滋养层细胞凋亡的影响及其与流产之间的关系[43]。该研究揭示了PS-NPs(polystyrene Nanoplastics,PS-NPs)能通过经典的线粒体途径激活Bcl-2/caspase-2/caspase-3信号通路,增加滋养层细胞的氧化应激,降低线粒体膜电位,增加细胞凋亡,进而诱发流产[43]。Wan等[59]在另一项研究里提到PS-NPs导致流产的原因也可能为PS-NPs激活自噬,促进SOX2的自噬降解,从而抑制SOX2介导的ROCK1转录,进而抑制rock1介导的滋养层细胞迁移和移民体的形成,造成小鼠流产。在基因层面,Shen等[60]的研究表明PS-NPs诱导了人胎盘细胞的氧化应激,增加细胞内的活性氧,进而诱导DNA损伤,导致人胎盘绒毛膜癌细胞周期阻滞在G1或G2期;此外,该研究通过对毒性相关基因的基因表达进行分析发现不同大小和不同表面电荷的PS-NPs诱导的基因表达谱不同,如暴露于25 nm PS-NPs的细胞DNA修复基因和抗凋亡基因的表达下调,而促凋亡基因、氧化基因和组炎症基因上调。
见表1。
表1 微塑料暴露对雌性哺乳动物的生殖毒性总结
种类实验动物暴露途径研究结果参考文献聚苯乙烯大鼠饮水饮水中暴露1.5 mg/d PS-微塑料90 d,可导致生长卵泡数量减少、抗缪勒管激素降低,诱导氧化应激、颗粒细胞凋亡、卵巢纤维化。An et al.,2021[29]聚苯乙烯大鼠饮水通过饮用水慢性暴露于10 mg /kg/d的PS-微塑料45 d,可导致雌性大鼠代谢和内分泌紊乱,表现为氧化损伤、激素失衡和慢性炎症。Saeed et al.,2023[30]聚苯乙烯小鼠灌胃经灌胃给药30 mg/kg/d的PS-微塑料可诱导小鼠卵巢炎症,降低卵母细胞质量Liu et al.,2022[31]聚苯乙烯小鼠灌胃灌胃1 mg/d的PS-NPs可通过诱导氧化应激和Hippo通路失调,引起颗粒细胞凋亡,影响卵巢功能,导致雌性小鼠生育能力降低。Zeng et al.,2023[33]聚苯乙烯小鼠注射暴露于PS-微塑料有可能对人体造成不良影响免疫障碍导致的妊娠结局。Hu et al.,2021[34]聚苯乙烯大鼠灌胃灌胃0.1 mg/d的PS-微塑料可降低卵巢重量和血清雌二醇浓度,改变卵泡发生和发情周期持续时间。Haddadi et al.,2022[36]
表1(续)
种类实验动物暴露途径研究结果参考文献聚苯乙烯大鼠灌胃妊娠期暴露可导致亲代小鼠子宫内膜去个体化受损、妊娠结局改变和后代小鼠子宫内膜受损。Xiong et al.,2023[40]聚苯乙烯大鼠灌胃妊娠小鼠暴露于PS-NPs可导致流产Wan et al.,2024[59]聚苯乙烯小鼠灌胃2.0 mg/kg PS-微塑料暴露可诱导幼年大鼠卵巢氧化应激损伤,激活PERK-eIF2α- ATF4-CHOP信号通路。Wang et al.,2023[48]邻苯二甲酸二酯小鼠饲喂微塑料和邻苯二甲酸二(2-乙基己基)联合暴露可对卵巢颗粒细胞层的完整性产生不利影响,通过诱导氧化应激导致小鼠卵巢颗粒细胞DNA氧化损伤、细胞周期阻滞和坏死增加。Wu et al.,2023[49]聚苯乙烯小鼠饮水通过饮用水罐暴露于40 mg/kg/d的PS-微塑料降低卵母细胞成熟和受精率,影响胚胎发育和生育能力。Zhang et al.,2023[47]聚苯乙烯小鼠灌胃PS-微塑料治疗组的平均活产数显著低于正常盐水处理的对照组,后代性别比则显著高于对照组。Qin et al.,2024[51]聚苯乙烯小鼠灌胃通过比较体重、脏器系数等指标,研究证明微塑料和3-BHA的共同暴露加剧了小鼠的生殖毒性效应。Xiong et al.,2024[52]人类胎盘人胎盘中与微塑料的存在与一些胞浆内细胞器(线粒体和内质网)的重要超微结构改变之间可能存在关联。Ragusa et al.,2022[55]聚苯乙烯大鼠饮水母体接触微塑料后胎盘中赖氨酸和葡萄糖的相对浓度随着微塑料浓度的增加而降低,在最高暴露浓度下显著降低。Aghaei et al.,2022[56]聚苯乙烯小鼠饮水PS-NPs导致胎儿生长受限,并显著干扰胎盘和胎儿的胆固醇代谢。Chen et al.,2023[57]聚苯乙烯小鼠灌胃PS-NPs增加人滋养层细胞的氧化应激,降低线粒体膜电位,增加细胞凋亡,从而导致流产。Wan et al.,2024[59]
本文介绍了微塑料的来源及分类,微塑料对卵巢、子宫、胚胎的影响,并说明了微塑料产生卵巢毒性的机制,综述了微塑料对雌性哺乳动物生殖毒性的最新研究进展。尽管国内外研究进行了大量动物实验,指出了微塑料可能会通过干扰内分泌、改变肠道通透性和肠道菌群、氧化应激、破坏结构、改变物质代谢、改变基因表达等对雌性哺乳动物卵巢、子宫、胚胎产生毒性作用,但是现有研究仍存在一定不足。(1)在实验内容方面,目前的实验已经可以检测出微塑料进入雌性哺乳动物体内后能够积聚在其子宫和卵巢中并产生多种生殖毒性,如炎症反应、内分泌紊乱等,然而,对于微塑料如何从消化道、皮肤、呼吸道等全身各处进入卵巢和子宫的方法和迁移途径仍然存在一定的研究空白;(2)在实验设计方面,动物实验中微塑料对哺乳动物的生殖毒性作用可能与其类型、粒径、剂量、染毒途径、染毒时间等因素有关,但目前关于微塑料对雌性哺乳动物(小鼠)生殖毒性的研究主要集中在聚苯乙烯这一种类,对于其它微塑料种类,比如常见的聚乙烯、聚氯乙烯等相关的研究较少,且粒径主要为0.5 um、5 um,染毒方式主要为灌胃/饮水,缺乏其他因素为变量的实验,不能很好的研究出微塑料的类型、粒径、剂量、染毒途径、染毒时间等因素的不同影响及影响效果;(3)在实验方法方面,目前的研究主要集中在动物实验上,研究微塑料暴露对小鼠、水生动物等生物的毒性效应,缺少大规模的人群流行病研究,未来可能需要关注微塑料在人体内的长期暴露效应,以及在不同人群中的分布和影响,提供更多微塑料人群影响的数据。因此,今后的研究可以基于上述研究内容、实验设计、实验方法等方面的改进来开展,以期更一步探明微塑料对女性生殖健康的影响,为微塑料生殖毒性的防护提供参考。
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