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川崎病(Kawasaki disease,KD)又称皮肤黏膜淋巴结综合征,是一种儿童常见的急性自限性血管炎性疾病,主要累及中小动脉,还可累及肝脏、肾脏、消化道等多个脏器及系统,常并发冠状动脉病变,是5岁以下儿童后天获得性心脏病最常见的原因。KD可分为完全性川崎病(complete Kawasaki disease,CKD)和不完全性川崎病(incomplete Kawasaki disease,IKD)[1]。KD早期可能出现不典型症状而导致误诊漏诊,延误治疗。本文报道1例来本院就诊,以黄疸为首发表现,最后确诊为KD的男孩,并对既往文献进行复习,为临床诊疗提供参考。
患儿,男,7岁,因“发热3 d,皮肤黄染2 d”入院。患儿于3 d前无明显诱因出现发热,热峰39.0℃,口服布洛芬混悬液后热可退,无咳嗽、鼻塞、流涕、咽痛等症。2 d前热势升高,热峰40.0℃,呈稽留热,伴腹痛、咽痛,全身皮肤、巩膜逐渐黄染。至急诊查血分析示:WBC 22.6×109/L,RBC 4.1×1012/L,HGB 117 g/L,PLT 189×109/L,NEU% 89.9%,LYM% 4.7%;超敏C反应蛋白 136.9 mg/L,肺炎支原体IgM抗体(+),流感A+B阴性。腹部彩超:腹腔未见积液或明显积液。予口服阿奇霉素、静滴头孢后,症状未见明显缓解。入院见患儿精神疲倦,发热,咽痛,咳嗽咳痰,全身皮肤、巩膜黄染,脐周及左腹部疼痛,小便色深黄,无白陶土样大便。
入院查体:体温39.5 ℃,脉搏101次/分,呼吸18次/分,血压93/60 mmHg,身高120.0 cm,体重21.0 kg。一般状态:发育正常,营养良好,急性面容,神志清楚,精神状态一般。全身皮肤黄染,双上肢内侧、腹部可见斑片状红色皮疹,斑疹抚之不碍手,压之色可褪,可见卡疤,局部无红肿。双侧颈部可触及数个淋巴结,最大1.9 cm×0.8 cm,边界清,质韧,无压痛,活动度可。眼结膜充血,未见明显分泌物,巩膜黄染,草莓舌,咽部充血,扁桃体Ⅱ度肿大,双侧扁桃体见白色分泌物。心肺查体无明显异常。腹平软,全腹压痛,无反跳痛,肝脾肋下未触及,肝区叩击痛,墨菲氏征(+),无手足硬肿。
实验室检查:血液分析显示WBC 12.9×109/L,HGB 110.0 g/L,PLT 247.0×109/L,NEU% 84.9%,LYM% 11.6%;降钙素原(PCT)2.2 ng/mL;尿液分析结果:尿白细胞数 5个/微升,隐血+,尿胆原+++,尿胆红素+++;大便检查无明显异常;超敏C反应蛋白 130.8 mg/L;肝功8项:天门冬氨酸氨基转移酶 147 U/L,丙氨酸氨基转移酶 248 U/L,γ-谷氨酰转移酶 1 638 U/L,总胆红素 151.0 μmol/L,直接胆红素 102.1 μmol/L,间接胆红素 48.9 μmol/L,总胆汁酸 458.0 μmol/L;血沉 46.0 mm/h;铁蛋白 1 296.4 ng/mL;D-二聚体 1.3 mg/L;肌酸激酶、乳酸脱氢酶、抗链球菌溶血素O、直接抗人球蛋白试验、EB病毒抗体四项、ANA、ds-DNA、补体C3、补体C4无明显异常。双侧颈部淋巴结彩超:双侧颈部多发反应性淋巴结可能(较大者约19.0 mm×8.0 mm,形态规则,边界清,内皮髓质分界)。肝胆脾胰彩超:胆囊炎声像。肝、脾、胰未见明显异常。心脏彩超:右冠状动脉起源稍偏左,左、右冠状动脉内径正常高值[左冠状动脉内径约3.4 mm(Z值:2.3);右冠状动脉近段内径约2.5 mm(Z值:0.9)];二尖瓣关闭不全(轻度);三尖瓣关闭不全(轻度);心包积液(微量);左室收缩功能正常。
入院初步诊断为(1)发热查因:川崎病?(2)黄疸查因:急性胆囊炎?梗阻性黄疸?(3)肝功能不全。予头孢哌酮钠舒巴坦钠抗感染,还原型谷胱甘肽、葡醛内酯片护肝等对症治疗。患儿于病程第5天完善相关检查后明确CKD诊断,依据如下:(1)患儿发热期间出现双上肢内侧、躯干部多形性红斑样皮疹;(2)双侧球结膜非渗出性充血;(3)双侧颈部淋巴结非化脓性肿大;(4)口唇红、草莓舌、咽部充血;(5)患儿心脏彩超提示左冠状动脉内径约3.4 mm(Z值:2.3>2),冠状动脉扩张(coronary artery ectasias,CAE)诊断明确;(6)血常规示白细胞计数升高、血红蛋白降低,C反应蛋白、血沉升高。为抑制炎症反应,中和抗体和毒素,降低冠状动脉瘤(coronary artery aneurysm,CAA)风险,予以一次静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)2 g/kg,并加服氯吡格雷片抗血小板聚集。患儿于病程第6天起未再发热;病程第7天双眼眼结膜无充血,黄染减轻,皮疹消退;病程第8天起无腹痛;病程第11天全身皮肤、巩膜已无黄染,出现手指端脱皮。多次复查感染指标(超敏C反应蛋白、降钙素原、白细胞总数)及肝功八项(天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转肽酶、总胆汁酸、胆红素等)较前呈持续下降趋势。复查肝胆脾胰彩超:胆囊炎声像,肝、脾、胰未见明显异常。心脏彩超:右冠状动脉起源稍偏左,左、右冠状动脉内径较前缩小[左冠状动脉内径约2.7 mm(Z值:0.6);右冠状动脉内径约2.2 mm(Z值:0.2)];二尖瓣关闭不全(轻度);三尖瓣关闭不全(轻度);左室收缩功能正常。
患儿于出院第5天门诊复诊,未再出现发热、皮肤黄疸等情况,复查肝胆脾胰彩超:胆囊壁毛糙。肝、脾、胰未见明显异常;复查肝功八项、D-二聚体、血液分析已恢复正常。患儿出院第7天因氯吡格雷片服用完毕自行停药,仅口服复方甘草酸苷片护肝。患儿出院第22天,复查血液分析、C反应蛋白、肝功、生化未见明显异常。心脏彩超:左、右冠状动脉未见异常[左冠状动脉内径约2.9 mm(Z值:1.1);右冠状动脉内径约2.5 mm(Z值:0.9)]。肝胆脾胰彩超:肝、胆、脾、胰未见明显异常。患儿左、右冠状动脉内径均较前增大,门诊予继续口服1个月氯吡格雷片抗血小板聚集。患儿出院第47天,复查心脏彩超:左、右冠状动脉未见异常[(左冠状动脉内径约2.8 mm(Z值:0.8);右冠状动脉内径约2.2 mm(Z值:0.1)]。出院后22天、47天随访,患儿冠脉已恢复正常。
KD是一类发热出疹性疾病,多发生于5岁以下儿童,目前对于该病的病因、发病机制尚未完全阐明,可能与遗传、感染、免疫异常等因素相关,没有特征性的实验室检查以明确诊断,主要依靠临床表现结合实验室检查,并排除其他疾病来进行初步诊断[2]。2023年中国参照国内外相关指南制定了《中国儿童川崎病诊疗循证指南(2023年)》[1]。该指南指出患儿发热 >5 d,并存在CKD定义中5项主要临床特征(非渗出性双眼球结膜充血、口唇及口腔的变化、非化脓性颈部淋巴结肿大、多形性皮疹、四肢末端变化)中的至少4项,即可诊断为CKD;若发热≥5 d但5项临床特征中符合的≤3项,在排除其他疾病的情况下,行超声心动图提示冠状动脉病变,可定义为IKD[1]。本文报道的患儿除发热大于5 d、抗生素治疗无效外,尚有以下特点:(1)患儿发热期间出现双上肢内侧、躯干部多形性红斑样皮疹;(2)双侧球结膜非渗出性充血;(3)双侧颈部淋巴结非化脓性肿大,直径>1.5 cm;(4)恢复期出现四肢指端脱皮;(5)口唇红、草莓舌、咽部充血;(6)心脏彩超示有冠状动脉扩张;(7)血常规示白细胞计数升高、血红蛋白降低,C反应蛋白、血沉升高。故患儿CKD诊断明确。
KD可累及心血管、消化、呼吸、神经、泌尿等多个系统,引起相应脏器及系统的损害。其中心血管系统的损害,尤其冠状动脉损害最为常见,包括冠状动脉扩张、冠状动脉瘤等,严重者甚至可引起心肌缺血、心肌梗死及心力衰竭。目前 KD 引起CAL 的病因和发病机制尚不清楚。有研究表明,发热持续时间≥10 d、IVIG治疗延迟、IVIG无反应及单核细胞比例、C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、降钙素原(PCT)、肌钙蛋白I(cTnI)升高均可以引起KD并发CAL的发病率升高[3]。此外,大量证据表明,KD引起CAL可能与炎症反应有关,疾病早期活化细胞释放大量细胞因子激活了免疫系统,引起免疫性血管炎,导致血管内皮损伤、血管壁水肿、弹力纤维破坏,最终导致血管重构[4]。若KD患者不经过治疗,发生CAL的概率为10%～25%,而IVIG治疗可以将其发病率降低至4%[5]。
急性发热性黄疸为KD常见的不典型症状,有时是一些患者的首发症状,尤其在婴幼儿中多见。研究发现,黄疸通常发生在KD的早期阶段,大多在发热的第二天至第六天[6]。在一项急性发热性黄疸的回顾研究中,KD被发现是急性发热性黄疸的第二大常见原因,因此当患儿有黄疸、发热时,KD应作为鉴别诊断引起临床医师的重视以避免延误病情[7]。KD患者发生黄疸的机制尚不清楚,目前提出的机制包括肝胆血管炎、胆囊管壁水肿、肝脏和胆囊炎症及胆管炎,其中胆管炎被认为是胆汁淤积的原因[8]。有研究报道,KD急性期以黄疸为主要表现的患儿发生IVIG难治性疾病和冠状动脉异常的风险会增高,因此,以黄疸为首发表现的KD患者应早期诊断、早期治疗,以降低川崎病休克综合征(Kawasaki disease shock syndrome,KDSS)和心脏并发症的发生率[6,9]。
其次,消化系统尤其是肝脏也易受到损害。KD导致肝脏损伤的病因与发病机制尚不完全清楚,可能的病因包括全身炎症、血管炎、继发于心肌炎的充血性心力衰竭、非甾体抗炎退热药、毒素介导的作用等,发病机制可能为KD急性期肝血管免疫炎性损伤引起的肝细胞损伤[10]。治疗后预后较好,肝功能多可在1～2周内恢复正常[11]。此外,也有KD合并胆囊炎的报道,典型表现包括急性右上腹疼痛、墨菲征阳性,可伴有恶心、呕吐、厌食等症状。目前KD合并胆囊炎的机制仍不清楚,有学者认为可能与KD患者体内的多形核白细胞对胆管上皮细胞选择性侵犯有关[12]。也有研究表明,可能与胆囊管周围的淋巴结肿大引起的梗阻、胆囊壁继发性血管炎或是伴有淋巴细胞、嗜酸性粒细胞的炎症浸润有关[13]。并发的胆囊炎通常是良性的和自限性的,预后良好,但也有极少数情况下可并发脓毒症,需要手术治疗[14]。
KD还可引起神经系统并发症,如无菌性脑膜炎、化脓性脑膜炎、颅神经麻痹、听神经受损等[15]。此外,还有KD并发阑尾炎、肠梗阻、肾炎等疾病的报道[16-18]。
《川崎病诊断和急性期治疗专家共识》中指出,KD急性期主要的治疗方案为单次大剂量使用静脉注射免疫球蛋白联合口服阿司匹林:IVIG剂量通常为2 g/kg,静脉输注时间通常控制在10～12 h;阿司匹林使用剂量通常为30～50 mg/(kg·d),热退48～72 h后可减量至3～5 mg/(kg·d)。此治疗需一直持续到全身炎症消退以及冠状动脉内径稳定后[19]。阿司匹林作为一种非甾体类抗炎药,可以抑制2型环氧化酶起到抑制血小板聚集、预防血栓形成的作用,还可以抑制1型环氧化酶起到抑制前列腺素等炎性递质的释放,从而发挥抗炎作用[20]。研究发现,IVIG作为一种免疫球蛋白,大剂量使用时可以调控免疫调节细胞,从而抑制血管炎症反应、保护血管内皮,最终降低冠状动脉病变的发生率;此外,还可以调节炎症因子,减轻全身炎症反应[21]。KD虽为自限性疾病,多数患者预后良好,但需尽早治疗,以免延长冠状动脉损害时间,以至发生不良预后结局[22]。
综上所述,对于以发热伴黄疸起病,合并有胆囊炎、肝功能不全的KD患儿需要早期识别和早期诊断,该病虽为自限性疾病,但及时诊治的目的是为预防心脏病变发展及严重并发症的发生,尤其应警惕KDSS的发生。在临床诊疗中,疾病以一些不典型症状起病时,应全面评估患者情况,早期诊断、早期干预,从而改善患者预后。
1 陕西省川崎病诊疗中心/陕西省人民医院儿童病院,国家儿童医学中心/首都医科大学附属北京儿童医院,上海交通大学医学院附属儿童医院,等.中国儿童川崎病诊疗循证指南(2023年).中国当代儿科杂志,2023,25:1198-1210.
2 Pilania RK,Bhattarai D,Singh S.Controversies in diagnosis and management of Kawasaki disease.World J Clin Pediatr,2018,7:27-35.
3 王春笛,赵丽,秦雯,等.川崎病患儿并发冠状动脉损伤的危险因素及预测模型的构建与评价.现代生物医学进展,2023,23:3636-3641.
4 Jin J,Wang J,Lu Y,et al.Platelet-derived microparticles:A new index of monitoring platelet activation and inflammation in Kawasaki disease.Indian J Pediatr,2019,86:250-255.
5 Newburger JW,Takahashi M,Beiser AS,et al.A single intravenous infusion of gamma globulin as compared with four infusions in the treatment of acute Kawasaki syndrome.N Engl J Med,1991,324:1633-1639.
6 Huang YN,Lin CY,Chi H,et al.Jaundice-predominant manifestation of Kawasaki disease in children.Front Pediatr,2023,11:1281909.
7 Taddio A,Pellegrin MC,Centenari C,et al.Acute febrile cholestatic jaundice in children:keep in mind Kawasaki disease.J Pediatr Gastroenterol Nutr,2012,55:380-383.
8 Eladawy M,Dominguez SR,Anderson MS,et al.Kawasaki disease and the pediatric gastroenterologist:a diagnostic challenge.J Pediatr Gastroenterol Nutr,2013,56:297-299.
9 Momenah T,Sanatani S,Potts J,et al.Kawasaki disease in the older child.Pediatrics,1998,102:e7.
10 Eladawy M,Dominguez SR,Anderson MS,et al.Abnormal liver panel in acute kawasaki disease.Pediatr Infect Dis J,2011,30:141-144.
11 Cheng F,Kang L,Zhang F,et al.Analysis of hyperbilirubinemia in patients with Kawasaki disease.Medicine(Baltimore),2020,99:e21974.
12 李鑫,张婷,李娟,等.伴急腹症的川崎病儿童临床分析4例.现代临床医学,2021,47:342-343,355.
13 Yi DY,Kim JY,Choi EY,et al.Hepatobiliary risk factors for clinical outcome of Kawasaki disease in children.BMC Pediatr,2014,14:51.
14 Lipe DN,Bridges LC.Kawasaki disease presenting as acute acalculous cholecystitis.Clin Pract Cases Emerg Med,2019,3:383-386.
15 薛秋雨,李银凤,金敏欣,等.川崎病神经系统并发症的研究进展.新医学,2022,53:465-468.
16 刘飞,黄金海,凌华林,等.儿童川崎病并发急性阑尾炎1例.大连医科大学学报,2023,45:359-362.
17 邹新飞,陈晓婷,苏淑芬,等.川崎病合并肠梗阻和脓毒症1例.汕头大学医学院学报,2022,35:56-57.
18 张仁英.川崎病的泌尿系统表现.中华临床医师杂志(电子版),2015,9:1205-1207.
19 中华医学会儿科学分会心血管学组,中华医学会儿科学分会风湿学组,中华医学会儿科学分会免疫学组,等.崎病诊断和急性期治疗专家共识,中华儿科杂志,2022,60:6-13.
20 高铧炜,吴松.丙种球蛋白联合阿司匹林治疗小儿川崎病的临床疗效.临床合理用药,2024,17:27-30.
21 李长江,李雷.不同剂量丙种球蛋白治疗川崎病的效果及对冠状动脉病变的预防作用.临床医学研究与实践,2021,6:84-86.
22 马小龙,刘春霞,马金海.人免疫球蛋白及阿司匹林治疗时间对儿童川崎病冠状动脉损害的预后研究.宁夏医科大学学报,2023,45:899-903.