·综述·
子痫前期(preeclampsia,PE)是妊娠期妇女特有的常见病症,是妊娠期高血压疾病所致母儿死亡的最主要原因。我国流行病学调查表明PE发病率为2.5%～5.5%,国外报道发病率为6%～8%[1]。PE不仅表现出高血压、蛋白尿等症状,还伴发多种严重的并发症,严重影响母婴生命安全及健康,是导致孕产妇和围生儿发病及死亡的主要原因之一,但病因和发病机制至今仍未完全阐明。PE的遗传易感性由一系列易感基因组成,单个易感基因对PE的发病是微效的,其合力组成了PE的遗传易感性[2-3]。迄今,已有不少筛选PE的易感基因单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphism,SNP)研究报道,涉及到血压及体液调节、氧化应激、炎症免疫、参与血管内皮功能等基因都有可能成为PE遗传易感候选基因。
1、血管内皮生长因子受体1(fms related tyrosine kinase 1,FLT1) 基因与PE:FLT1(fms related tyrosine kinase 1)基因编码了跨膜酪氨酸激酶受体,参与血管生成。在妊娠期间,它以可溶性络氨酸激酶受体-1(soluble fms-like tyrosine kinase-1,sFlt-1) 形式在胎儿滋养层中表达,并进入母体循环。过量的sFlt-1与母体内皮功能障碍有关,包括高血压和蛋白尿,而这些正是PE的特征。研究人员在FLT1基因附近发现单个位点,即CRISPR/Cas9介导的cAMP反应元件和ETS结合位点的突变可抑制FLT1基因表达,与PE存在关联[4]。
lncRNA(long non-coding RNA)基因MG828507,位于FLT1基因上游约80kb,该位点与FLT1位于基因组中相同的拓扑相关结构域,有研究[5]发现,MG828507在PE胎盘中过表达MG828507 mRNA水平与FLT1水平相关。对PE相关基因变异的分析表明,变异的胎盘基因型与MG828507的表达有关,MG828507可通过修饰 FLT1表达,导致PE更高的易感性,因此该位点变异能够作为PE病因的鉴定因子。迟发性PE通常被认为是由于母亲对妊娠的生理压力不能很好地适应,而早发性PE被认为是胎盘植入不足造成的[5]。
2、内皮糖蛋白(Endoglin,ENG)通路基因与PE:在对PE患者的研究中发现,ENG(Endoglin) mRNA 的胎盘浓度在整个妊娠期间升高,并且螺旋动脉重塑较浅[6]。ENG启动子中的一个变异可以增加胎盘 ENG的表达,这可以抑制绒毛外滋养层对螺旋动脉的侵袭,从而造成胎盘浅植入,胎盘灌注减少和内皮功能障碍,导致PE的发生[7]。因此推断,ENG通路基因位点多态性在重度PE发病机制中发挥重要作用,其基因多态性与PE亚型易感性相关,通过影响血管生成通路中因子的功能最终影响疾病的发生。
一项病例对照候选基因关联研究对 ENG、TGFβ1(transforming growth factor-β1)、TGFβR1(transforming growth factor beta receptor 1)、ALK1(activin receptor-like kinase-1)和 TGFβR2(transforming growth factor beta receptor 2) 中的标记SNP和潜在功能性 SNP 进行基因分型。在评估的 49 个 SNP 中,两个ENG tSNP(taggingSNP) rs11792480、rs10121110和一个TGFβR2 tSNP rs6550005 的变异与白人女性的PE相关。在黑人女性中,两个 TGFβ1 tSNP(rs4803455、rs4803457)、一个 TGFβR1 tSNP(rs10739778)和三个 TGFβR2 tSNP(rs6550005、rs1346907、rs877572)的变异与PE相关[8],相关研究探讨了ERAP2(endoplasmic reticulum aminopeptidase 2) rs2549782和rs17408150多态性与亚洲人群PE之间的相关性,但结果存在差异,后期仍需进一步证实[9]。
此外,ENG tSNP rs10121110 的基因型(AA vs.GG vs.AG)也与白人亚组的PE显著相关。统计表明,与遗传 GG 基因型的女性相比,遗传 rs10121110 AA 基因型的女性发生PE的可能性高 2.29 倍。TGFβR2 tSNP rs6550005 的基因型(GG 与 AA + GA)也与白人亚组的PE显著相关(P=0.04),但进一步探索这种关联与逻辑回归和更严格的显著性标准(P<0.01)不支持这种关联。对 TGFβR1、ALK1 和 TGFβ1 中所有 SNP 以及 ENG 和 TGFβR2 中剩余 SNP 的基因型测试表明,白人没有显著差异[8]。
3、热休克蛋白70(heatshockprotein70,HSP70)基因与PE:人体中编码HSP70(heatshockprotein70) 家族成员的基因共有3个:HSPA1A(Heat shock protein 70kDa family member 1A)、HSPA1B(heat shock protein family A(Hsp70) member 1B)以及HSPA1L(heat shock protein family A(Hsp70) member 1 like),它们均位于6p21.3,其中HSPA1A和HSPA1B编码同一种蛋白热休克诱导性蛋白产物,而HSPA1L编码非热休克诱导性蛋白产物,两种蛋白产物有90%的氨基酸序列相同。由于HSPA1L编码的蛋白产物HSP70与炎症反应、缺血低氧、氧化应激等参与PE发生发展的重要因素密切相关,HSP70在PE病人的血清、血浆以及胎盘组织中表达也升高,推测编码HSP70蛋白的基因HSPA1L可能与PE发病有关。关于HSPA1L rs2227956与PE遗传易感性关系临床研究发现,PE组和正常孕妇组HSPA1L rs2227956位点的基因型分布和等位基因频率比较差异无统计学意义(P>0.05),且不同子痫程度者基因型分布和等位基因频率差异均无显著性(P>0.05),提示HSPA1L rs2227956位点多态性与PE的遗传易感性没有相关性[10]。
4、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)基因与PE:胎盘血管重铸障碍致胎盘功能不良是子痫前期发病的重要因素,正常胎儿胎盘血管网络的建立与孕早期血管生成及抗血管生成作用的平衡是分不开的,在血管生长因子中VEGF(vascular endothelial growth factor)是很重要的促血管生成蛋白,主要由滋养细胞分泌,与胚胎的发生发展关系密切[11-12],已有大量研究证明,VEGF可能参与了PE的发生发展,因此VEGF成员及其基因有可能是子痫前期相关候选基因[13]。
研究者评估了PE和菲律宾人中的VEGF-A(vascular endothelial growth factor A) rs2010963,rs3025039和VEGF-C(vascular endothelial growth factor C) rs7664413) 及其相应受体VEGFR1(vascular endothelial growth factor receptor 1) rs722503,rs12584067,rs7335588和 VEGFR3(vascular endothelial growth factor receptor 3) rs307826 的 SNP 之间的关系,结果显示 VEGF-A rs3025039 C 等位基因与PE相关(优势比为1.648(1.03-2.62)),而 T 等位基因赋予维持正常,无并发症妊娠和抗PE发展的加性效应。VEGFR1 rs722503与40岁或以后发生的PE有关[14]。
5、胰岛素样生长因子结合蛋白1(recombinant insulin like growth factor binding protein 1,IGFBP1)基因与 PE:IGFBP1(recombinant insulin like growth factor binding protein 1)在PE的发病机制中起着重要作用,但是胰岛素样生长因子结合蛋白1基因SNP与 PE 易感性之间的关系尚未确定[15]。研究者通过 TaqMan 基因分型方法对229名 PE 患者和361名健康孕妇其相关性进行了分析,结果发现 IGFBP1 SNP rs1065780A >G 与 PE 风险降低相关。与 AA 基因型的女性相比,GG 或AG基因型表现出明显较低的 PE 风险。在 PE 组中,携带 G 等位基因的妇女表现出较大的胎儿出生体重,较低的舒张压以及较低的 ALT(alanine transaminase)和 AST(aspartate transaminase) 水平。在重度PE组中发现 G 基因型的频率显着低于非 PE 组(GG vs.AA,P=0.007; G vs.A,P=0.006)。总之,中国汉族妇女的 SNP IGFBP1 rs1065780占 G 相对于 A 基因型的妇女表现出较低的发生 PE 的风险,并预示通过提高 IGFBP1蛋白水平能够改善妊娠结局[16]。
6、肾素-血管紧张素系统(rein-angiotensin system,RAS)相关基因与PE:RAS(rein-angiotensin system) 是机体调节血压的关键系统,该系统主要包括血管紧张素原(angiotensinogen,AGT),肾素(Renin),血管紧张素转化酶(angiotensin-converting enzyme,ACE)3种主要成分,然而,RAS基因多态性与PE易感的关系目前尚存在争议。Wei Song通过438例病例对照研究了ACE 2(angiotensin-converting enzyme 2) rs879922、rs879922,6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶(6-phosphogluconatedehydrogenase,6-PGDH) rs1050828,人肌腱调节蛋白(human tenomodulin,TNMD) rs4828038SNP与PE的关系,结果显示 TNMD rs4828038和 ACE2 rs879922多态性可能与晚发性PE有关[17]。有研究表明,AGT T704C 和 ACE I/D 多态性与 PE 风险增加相关[18]。一项纳入73项研究的荟萃分析表明,AGT 235T 等位基因和 AT1R(Angiotensin type I receptor) 1166C 等位基因增加PE患病风险,因此,携带高危基因型的孕妇需要加强管理,以助于预防和早期识别子痫前期[19]。另有研究指出,介导血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)的生理学效应,是RAS作用的关键环节,在调节血压、体液平衡和血管重铸方面发挥重要作用,且AGT是AngⅡ的前体。ACE基因定位于人类染色体17q23,包括插入/缺失(I/D)和rs4343等多个改变其编码的ACE酶活性的多态性。在RAS系统中,ACE可催化血管紧张素I向血管紧张素II转化,而血管紧张素II具有促进血管收缩的作用[20]。
研究发现[21-22]多种基因与PE发病相关,具有遗传易感性,包括Survivin基因、内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)基因、VLeiden因子(factor V leiden mutation,FVL)基因、ACE基因、亚甲基四氢叶酸还原酶(methylene tetrahydrofolate reductase,MTHFR)基因以及肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)基因等,这些不同基因的SNP位点多态性影响着PE的发病及遗传易感性。随着研究的不断深入,有研究报道指出,由于很多基因多态性位点在不同人群中的等位基因频率存在差异,因而传统的候选基因关联研究策略的实验结果往往存在不一致的现象[23]。近年来临床医生越来越重视医学遗传学和分子生物学在产前诊断中的应用,但是PE尚未找到特异性强、灵敏度高的早期筛查指标,诊断依据还是血压、患者自觉症状以及生化指标,确诊时均已经发生脏器损伤。因此,SNP 位点研究将为PE的早期筛查和预测提供新的思路,以SNP及多个PE相关SNP位点交互作用下,预测PE易感性,从而制定出有效的疾病预防控制干预措施,对于提高PE高危人群母婴健康具有非常重要的理论研究意义和临床应用价值。
1 赵影庭,卢海英,刘玮.血清PLGF、sFlt-1和sEng水平与妊娠期高血压和子痫前期的严重程度及其不良结局关系.中国妇幼保健,2019,34:2714-2716.
2 Abramova M,Churnosova M,Efremova O,et al.Effects of pre-pregnancy overweight/obesity on the pattern of association of hypertension susceptibility genes with preeclampsia.Life(Basel),2022,12:2018.
3 管程程.候选易感基因ERAP1在子痫前期遗传易感性中的作用研究.青岛:青岛大学,2023.
4 Sasagawa T,Nagamatsu T,Shibuya M.CRISPR/Cas9-mediated mutations in both a cAMP response element and an ETS-binding site suppress FLT1 gene expression.Exp Cell Res,2023,424:113500.
5 Yoshizawa H,Nishizawa H,Inagaki H,et al.Characterization of the MG828507 lncRNA located upstream of the FLT1 gene as an etiology for pre-eclampsia.J Clin Med,2022,11:4603.
6 Fato BR,de Alwis N,Beard S,et al.Serum collected from preeclamptic pregnancies drives vasoconstriction of human omental arteries-A novel Ex vivo model of preeclampsia for therapeutic development.Int J Mol Sci,2022,23(18):10852.
7 Darmochwal-Kolarz D,Chara A.The association of IL-17 and PlGF/sENG ratio in pre-eclampsia and adverse pregnancy outcomes.Int J Environ Res Public Health,2022,20:768.
8 Bell MJ,Roberts JM,Founds SA,et al.Variation in endoglin pathway genes is associated with preeclampsia:a case-control candidate gene association study.BMC Pregnancy Childbirth,2013,13:82.
9 Schmella MJ,Roberts JM,Conley YP,et al.Endoglin pathway genetic variation in preeclampsia:A validation study in Norwegian and Latina cohorts.Pregnancy Hypertens,2018,12:144-149.
10 李胜军,林岩,宗金宝,等.HSPA1L rs2227956位点单核苷酸多态性与子痫前期遗传易感性关系.青岛大学学报(医学版),2020,56:26-29.
11 Roberts JM,Cooper DW.Pathogenesis and genetics of pre-eclampsia.Lancet,2001,357:53-56.
12 Guo X,Yi H,Li TC,et al.role of vascular endothelial growth factor(VEGF) in human embryo implantation:clinical implications.Biomolecules,2021,11:253.
13 Niktalab R,Piravar Z,Behzadi R.Different polymorphisms of vascular endothelial growth factor gene in patients with pre-eclampsia among the iranian women population.Int J Fertil Steril,2020,14:41-45.
14 Amosco MD,Villar VA,Naniong JM,et al.VEGF-A and VEGFR1 SNPs associate with preeclampsia in a Philippine population.Clin Exp Hypertens,2016,38:578-585.
15 郭少峰,贾君芳,王瑞萍.胎盘IGF-Ⅱ、IGFBP-1表达与妊高征围生儿不良结局的关系.中国优生与遗传杂志,2021,29:1328-1333.
16 Peng X,He D,Peng R,et al.Associations between IGFBP1 gene polymorphisms and the risk of preeclampsia and fetal growth restriction.Hypertens Res,2023,46:2070-2084.
17 Song W,Wang H,Ma L,et al.Associations between the TNMD rs4828038 and ACE2 rs879922 polymorphisms and preeclampsia susceptibility:a case-control study.J Obstet Gynaecol,2022,42:1132-1136.
18 Wang C,Zhou X,Liu H,et al.Three polymorphisms of renin-angiotensin system and preeclampsia risk.J Assist Reprod Genet,2020,37:3121-3142.
19 Wang X,Kong Y,Chen X,et al.Pertinence between risk of preeclampsia and the renin-angiotensin-aldosterone system(RAAS) gene polymorphisms:an updated meta-analysis based on 73 studies.J Obstet Gynaecol,2023,43:2171782.
20 Kamal RM,Morsy AA,Abd Elalim AA,et al.Association between angiotensin converting enzyme gene polymorphism(rs4343) and susceptibility to gestational hypertension and preeclampsia in pregnant women.Egypt J Immunol,2023,30:150-161.
21 Keshavarzi F,Mohammadpour-Gharehbagh A,Shahrakipour M,et al.The placental vascular endothelial growth factor polymorphisms and preeclampsia/preeclampsia severity.Clin Exp Hypertens,2017,39:606-611.
22 Guan C,Zhao F,Yang Z,et al.A review of key cytokines based on gene polymorphism in the pathogenesis of pre-eclampsia.Am J Reprod Immunol,2022,87:e13503.
23 Guan C,Zhao F,Yang Z,et al.A review of key cytokines based on gene polymorphism in the pathogenesis of pre-eclampsia.2022,87:e13503.