·综述·
多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是一种以慢性排卵功能障碍和高雄激素为特征的异质性疾病,是现代社会影响妇女身体健康最常见的内分泌疾病。PCOS的临床表现以持续性排卵障碍、高雄激素血症、胰岛素抵抗和卵巢多囊样改变为主。由于PCOS的临床症候较为复杂,且呈多样化,故PCOS的具体病因方面目前尚不明确。现代研究表明PCOS的病因和基因遗传、非编码mRNA、肠道菌群及微生物等多种因素相关。现阶段临床上常根据患者的BMI将PCOS患者分为“肥胖型”和“非肥胖型”,根据WHO标准将 BMI≥25 kg/m2者归为肥胖型PCOS患者,BMI<25 kg/m2者归为非肥胖型PCOS患者。大量研究证实“肥胖型”和“非肥胖型”PCOS分别具有不同的内分泌特征,同时在病因方面这两者之间也表现出了显著的差异性。本文仅对“非肥胖型”多囊卵巢综合征的病因进行综述。
PCOS的临床发病率较高,全球约5%～18%的育龄期女性患有该疾病,严重影响女性的生殖健康[1]。由于欧美人群和亚洲人群的地域性差异、社会文化差异性、膳食结构不同、生活习惯以及职业构成偏差等因素,导致非肥胖型PCOS人群主要集中在亚洲地区。故关于非肥胖型PCOS的临床研究也主要在亚洲地区开展。
1.胰岛素抵抗相关基因:针对中国西南部PCOS患者的临床研究提示了相关基因在PCOS的发生发展中发挥着重要的作用,此项临床研究表明患者基因中rs4846914位点AA纯合子的空腹胰岛素水平和HOMA-IR值均高于GG纯合子和GA杂合子,且当研究者调整BMI和年龄时仍有显著差异性[2]。一项针对台湾地区PCOS患者的研究表明,IRS-2基因变异的非肥胖女性更容易罹患PCOS,这为非肥胖型PCOS患者发生胰岛素抵抗在基因层面提供了有力依据[3]。与此同时,INSR基因的外显子17的多态性与伊拉克非肥胖型PCOS妇女显著相关,且与胰岛素抵抗和血脂异常指数有关联[4]。
2.高雄激素血症相关基因:沙特阿拉伯地区的研究显示非肥胖型PCOS组的其他基因型AG/GG(rs12970134)和CT/TT(rs17782313)与PCOS多毛、脱发、高雄激素相关,同时反向基因型亦在非肥胖型PCOS患者的临床表现和疾病发展中发挥重要作用[5]。有研究者测量了皮下脂肪组织中的DNA甲基化和基因表达,发现LHCGR区域的基因在非肥胖型PCOS女性中过表达。由此推断非肥胖型PCOS女性的LH受体表达有显着改变,导致卵巢分泌过多的雄激素[6]。在遗传层面,有学者发现具有2型糖尿病家族遗传史的非肥胖型PCOS患者表现出了更严重的高雄激素血症和代谢紊乱,尤其是那些有母体传播的患者[7]。
3.其他相关基因:有研究证实了内脂素和甾醇调节元件结合蛋白(SREBP)-1c基因在PCOS患者体内上调,且与肥胖无关[8]。这些基因的异常表达可能导致PCOS发生。另外在非肥胖型PCOS患者中,肾上腺素能β3受体的密码子64中T-C多态性很明显。因此,β3肾上腺素能受体基因多态性(Thr164Ile)可能导致女性罹患PCOS[9]。与此同时,核连蛋白-2 C位点的等位基因的多态性及Nesfatin-1的浓度可能在PCOS的病理生理中发挥作用,而Nesfatin-1是一种由核连蛋白-2(NUCB-2)基因编码的和能量代谢、肥胖、胰岛素抵抗相关的厌食蛋白[10]。
综上所述,近年来越来越多的研究表明基因遗传在胰岛素抵抗、高雄激素血症等和PCOS相关的临床表现中发挥着重要的作用,且有更多研究表明基因和肥胖症密切相关。另外,也有很多和能量代谢以及其他激素相关的基因在非肥胖型PCOS体内表达异常。现阶段,对于非肥胖型PCOS患者遗传和基因层面的研究,主要在亚洲地区开展,或许这和亚洲地区的环境特点及种族差异性有关。虽然对于非肥胖型PCOS患者的基因研究较少且在基因序列方面的研究结果尚不明确,但对未来基因诊断和疾病的精准防控方面具有重要意义。
在PCOS的发病因素方面,研究发现非编码mRNA的转录在肥胖、胰岛素抵抗和高雄激素血症等方面发挥着重要作用。非编码RNA是生物中部分不表达蛋白质的基因,包括微小RNA(miRNA)和长链非编码RNA(lncRNA)。长链ncRNA(lncRNA)和微小RNA(miRNA)等非编码RNA(ncRNA)不包含蛋白质的编码信息,但与蛋白质、DNA和RNA相互作用,参与蛋白质积累、基因表达和染色质稳定性的调控,是疾病的关键调节因子。
1.长链非编码RNA(lncRNA)转录机制:有研究者认为深入探讨在胰岛素抵抗中起关键作用长链非编码RNA(lncRNA)可为PCOS提供候选生物标志物和潜在的治疗靶点[11]。虽然非编码mRNA在非肥胖型PCOS患者体内的作用机制尚不明确,但已有研究发现其表现出与肥胖型PCOS不同的转录和表达。另外非肥胖型PCOS女性血清中长链非编码RNA的表达和对照组女性之间存在差异,表达模式也不同于同一种族的肥胖PCOS,这种差异可能是和非肥胖型PCOS代谢特征相关[12]。也有研究发现,PCOS患者与正常女性相比,卵丘细胞中CALM1、PSMD6 和AK124742长链非编码RNA出现差异性表达[13]。BBOX1-AS1是一种长链非编码RNA,在PCOS 中高度上调,进而导致颗粒细胞非正常增殖,由此推断BBOX1-AS1的异常表达可能成为非肥胖型PCOS的病因之一[14]。
2.微小RNA(miRNA)转录机制:大量证据表明,多个miRNA(miR-122、miR-140、miR-193 b、miR-320和miR-592)在PCOS患者的卵泡液和血清中异常表达,表明它们参与了卵泡发育、雄激素合成和胰岛素敏感性的调节途径[15]。非编码miRNA在PCOS中具有调节功能[16],参与炎症和代谢,且miRNA-103的表达与BMI相关,非肥胖型PCOS和肥胖型PCOS在miR-103表达方面具有显著差异[17]。由此推断,miRNA表达的改变可作为非肥胖型PCOS发生的因素之一。有研究表明,在非肥胖型PCOS患者体内的颗粒细胞中MiR-133a-3p 表达显著上升[18]。另外一项针对PCOS 相关靶基因表达的研究指出,与健康人群相比,非肥胖型PCOS患者体内 miR-30a-5p 的表达水平显着升高,这可能是导致非肥胖型患者出现代谢异常的病因[19]。与此同时,有研究者提出一种基于miRNA的PCOS分子诊断方法,这种方法不仅可以对患有PCOS的非肥胖女性进行可靠的诊断,还可以区分PCOS和肥胖[20]。
总而言之,非编码RNA(ncRNA)在PCOS疾病的发生发展中起着关键作用,更深入地了解ncRNA在这些条件下的功能有可能为治疗设计提供新的视角。lncRNA 和miRNA主要在女性卵泡或者颗粒细胞的生长发育中发挥调控作用,进而对PCOS具有重要意义。未来,非编码RNA有望成为PCOS新的诊断方法和治疗靶点。
目前,在人类疾病产生机制的研究领域有一个热门话题,是人体内肠道菌群失常会引发疾病产生。有多项研究表明,微生物环境的稳态对人体器官功能正常起着重要作用。在PCOS发生发展方面,研究者主要着眼于肠道菌群的功能和优势菌,并有研究表明肠道菌群失衡会诱发妇女PCOS的产生[21]。同时,肥胖型和非肥胖型PCOS还表现出了不同的优势菌,且非肥胖型PCOS患者体内肠道菌群的丰富度高于肥胖型。有学者发现非肥胖型PCOS女性肠道微生物中乳杆菌的数量较正常女性和肥胖型PCOS患者均增多[22]。虽然关于肠道菌群在非肥胖型PCOS的作用机制尚不明确,但可以作为未来PCOS研究新的领域,也有利于对非肥胖型PCOS患者的饮食指导提供个体化新方案[23]。
现代研究发现PCOS发病机制中存在低级别慢性炎症和氧化应激反应,与此同时PCOS患者的颗粒细胞增殖能力减弱,凋亡水平增加,并且在颗粒细胞微环境中存在炎症与氧化应激[24]。基于氧化应激参数与睾酮、DHEAS和雄烯二酮之间的关联,可以认为自由基的产生和增加可能是高雄激素血症的结果,是PCOS发展的早期事件。有学者发现非肥胖型青春期PCOS女性表现出较高的自由基生成和不变的抗氧化酶能力,且独立于肥胖和胰岛素抵抗,故氧化应激可能促使高雄激素血症发生的因素[25]。非肥胖型PCOS患者体内循环血红素氧合酶-1含量低于正常人水平,而循环血红素氧合酶-1具有对胰岛素抵抗、氧化反应和慢性炎症的保护作用[26]。因此,循环血红素氧合酶-1水平低可能是诱导年轻非肥胖女性PCOS的新因素。研究表明有70种蛋白信号通路表达与非肥胖型PCOS有关[27]。同时有针对中国PCOS女性的研究发现具有96bpI/D多态性I等位基因的患者具有较低的BMI,但血浆载脂蛋白B和氧化的低密度脂蛋白胆固醇水平较高[28]。故PCOS女性的基因改变可能是导致氧化应激的原因。另外一项关于非肥胖中国人群PCOS的研究发现,循环热休克蛋白70浓度升高与PCOS个体的氧化应激和低级慢性炎症有关[29]。
总而言之,氧化应激和低级别慢性炎症反应在PCOS的发生发展过程中起协同作用,且二者之间关系密切。与此同时,基因在氧化应激中发挥的作用也不可忽视。虽然目前多项研究表明肥胖型和非肥胖型PCOS在病理生理方面有显著差异,且有大量研究产生了非肥胖型PCOS的独立实验室指标。但关于非肥胖型PCOS的氧化应激和炎症反应的产生因素尚无系统研究的定论,有待进一步研究探讨。
PCOS患者具有显著的内分泌紊乱特征,而非肥胖型PCOS患者会出现LH/FSH比值升高。越来越多研究证明非肥胖型PCOS与肥胖型PCOS相较有不同的循环及内分泌改变。由此,探讨非肥胖型PCOS患者体内血清及循环物质的改变有利于对PCOS病因进行新的阐述。
科学证据表明,与非肥胖型健康妇女对照相比,非肥胖型PCOS患者的循环脂肪因子水平发生了变化。与肥胖程度无关,循环脂肪因子水平失调可能在PCOS的发生和发展中发挥重要作用[30]。与此同时,非肥胖型PCOS患者的血清脑啡肽酶和HOMA-IR值水平显着增高,而脑啡肽酶在调节胰岛β细胞中的胰岛素受体中发挥作用[31],故血清脑啡肽酶水平的增高可能是非肥胖型PCOS的发展因素。研究发现,循环抵抗素与雄激素合成以及胰岛素抵抗相关,而非肥胖型PCOS患者体内循环抵抗素上升[32],这可能是促使高雄激素血症的发生的原因。与此同时,患有PCOS的非肥胖型女性表现出明显比正常女性更长的端粒长度,且同时患有高雄高激素血症的非肥胖型PCOS表现出最长的端粒长度[33]。另外端粒酶作为一种特殊的逆转录酶,能够通过使用RNA分子作为模板将DNA重复序列添加到端粒链,而雄激素水平升高与端粒酶活性增加有关[34]。研究发现,非肥胖型PCOS患者体内血清端粒酶活性低于健康人,故血清端粒酶水平降低可能与PCOS的代谢并发症密切相关[33]。而端粒与基因的表达,非编码RNA转录关系密切,这些基因分子层面的综合因素可能共同导致非肥胖型PCOS的发生。
综上所述,非肥胖型PCOS患者血清循环脂肪因子、血清脑啡肽酶、端粒酶及循环抵抗素等物质水平的改变和胰岛素抵抗及高雄激素血症相关。虽然其具体的分子机制尚不明确,但可以作为PCOS的致病因素进行深层次研究。
中医常将PCOS归为“经水不调”、“月经后期”、“月经先后不定期”和“不孕症”的范畴。中医理论从整体观念出发,结合五行相生和脏腑经络之间的相互关系来揭示疾病产生的因素。同时中医认为体质因素在疾病中发挥者举足轻重的作用。由此历代医家关于非肥胖型PCOS的临床特征有着独到见解,值得深入思考和探讨。
1.情志急躁:中医认为情志是影响妇人月经周期的重要因素。《丹溪心法》中记载“若是怯瘦性急之人,经水不调,不能成胎。”提示了“怯瘦之人”无法正常孕育的原因是“性急”即情绪急躁。傅山亦阐述“妇人有怀抱素恶不能生子者……是肝气郁结乎”。妇人情志不遂,烦躁易怒则影响肝气调达,最终导致脾不健运、肝气郁结。影响女子血脉正常流通。《傅青主女科》云“肝木不舒,必下克脾土而致塞。脾土之气塞,则腰脐之气必不利。”冲任督脉起于胞中,故肝脾不和必然影响冲、任、督、带四脉气血运行,影响女子正常生殖功能。病理上PCOS多毛的主要机理是肾虚不能闭藏以收摄冲脉之气,冲气易于上干,或兼肝郁气滞或化火[35]。
2.血虚:傅山于《傅青主女科》中论述“身瘦不孕”指出“妇人有瘦怯体躯,久不孕育……是血虚之故乎”,指出“血虚”是“身瘦不孕”的根本原因。脾主四肢肌肉,身瘦之人多脾气不健,无法荣四肢肌肉。《政治要诀》言:“血衰气旺定无子,正因血虚所以不孕”。陈无择言:“今妇人无子者,率由血少不足以摄精也……又有脾胃虚衰,不能营养冲任。”女子以血为本,精血同源,精血互生,精的来源主要是先天之精,和后天水谷精微所化生,脾为后天之本,脾胃虚损则无法腐熟水谷,影响水谷精微的化生,故精血不足,无法下注冲任,冲任虚衰则经血不调。
3.阴虚火旺:傅山云“况瘦人多火……而肾精空乏,无力以济……此阴虚火旺不能受孕”,女子以肝为先天,肝藏血主疏泄,肝气不舒则相火易盛,相火旺盛必伤阴精。《石室密录》言:“相火旺者……又苦草木难生,肾水衰者,则子宫燥涸”,子母相依,水不涵木,则木燥乏水,相火妄动,又易消铄阴精,故肾水愈虚,胞宫失养则不孕。黄灿灿等认为“水寒不藏龙、本虚不养龙”是非肥胖型PCOS的病机关键[36]。
综上所述,中医理论认为“非肥胖型”PCOS的产生和发展与肝、脾、肾三脏关系最为密切,由于经络的联系也和其他脏腑密切相关。非肥胖型PCOS女性多体现为肾虚肝郁型和肾虚血瘀型,且同时合并有高雄激素血症[37]。另外先天禀赋不足也和PCOS关系密切,这与西医的基因遗传理论有异曲同工之妙。不同年代的医家对“非肥胖型”PCOS亦有不同的理解和阐述,虽然尚未成体系,但对现代中医对“非肥胖型”PCOS的病因的理解和掌握具有指导性意义。
现代物理学认为万事万物都存在量子纠缠,所以事物的改变与量子纠缠有着紧密关联。由此可推断,人体健康和内环境稳态与量子纠缠密切相关,一旦量子纠缠失衡则会引发疾病的产生。而中医能量学的本质是阴阳五行,五行则代表金、木、水、火、土五种能量,中医通过五行生化来概括宇宙中的各种运动。中医能量学则认为自然或人体中五行能量的不足与太过是疾病发生的因素。
非肥胖型PCOS的病因在本质上是机体内环境稳态失衡,出现神经-内分泌-生殖轴的紊乱。而量子纠缠的失衡则可使人体出现低度慢性炎症状态,炎症因子的异常表达促使PCOS体内生殖轴的紊乱。从中医能量学的角度,PCOS的发生本质是“肾-天癸-冲任-胞宫”生殖轴的能量和经络堵塞,造成机体的自我能量消耗过度和运行不畅[38]。
PCOS的病因尚不明确,但由于PCOS临床症状复杂,故环境因素、饮食因素和生活习惯等因素均能导致PCOS的发生发展。关于PCOS的病因目前尚无统一定论。现阶段对界定非肥胖型和肥胖型PCOS患者的标准为BMI,但有些研究者将腰臀比、皮下脂肪厚度、骨骼肌占比和内脏脂肪等更精细的指标引入到PCOS患者的研究中,故如果未来研究中仅以BMI来对PCOS患者进行分型是不适宜的,应根据多项指标综合划分PCOS分型。目前非肥胖型PCOS的病因在中医理论和现代研究中都表现出了不同于肥胖型PCOS的差异性,故深入研究非肥胖型PCOS有利于疾病的早期发现、分型诊断和精准治疗,也有利于临床医生确切掌握PCOS病程发展。在研究多囊卵巢综合征的发病机制时不应只局限于生殖内分泌系统,要基于整理观念,从宏观角度研究多个脏器系统和疾病之间的相互内在联系。
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