2023年全球的宫颈癌发病率和死亡率中均排名第四,当年中国新发病例约15万,死亡人数约为3.7万[1-2]。人类乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)是导致宫颈癌的主要原因,也是最常见的性传播病毒,有150多种亚型[3]。HPV生殖道感染分为低风险亚型(6、11、42和43)和高风险亚型(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58和59)。HPV-16是女性HPV感染最常见的亚型,其次是HPV-18。HPV亚型16(HPV-16)和HPV亚型18(HPV-18)是与宫颈癌、阴道癌、外阴癌、肛门癌和头颈癌等恶性疾病发生相关的主要病毒[4]。HPV-16和HPV-18/45亚型检测(Aptima HPV-GT)是一种定性E6/E7癌基因mRNA检测方法,已用来检测HPV-16、HPV-18和HPV-45亚型[5]。年轻女性和孕妇是高危HPV的易感人群且无明显临床症状,其主要原因是大部分病毒可以被免疫系统清除[6]。在国内年轻女性是妊娠的主要人群,小于30岁的妇女有必要且建议进行宫颈癌筛查。其原因是怀孕状态可能增加宫颈癌的发病风险、早期发现并治疗宫颈癌前病变可以有效预防癌症的发生以及有助于维护母婴的整体健康[7-8]。然而,很少有孕妇进行宫颈癌筛查,其原因包括患者对宫颈癌和癌症前期认知不足,担心流产和拒绝接受阴道检查等[9-10]。孕期女性阴道的微生物稳态因激素水平波动而发生变化,这可能导致微生物群的失调并引发多种并发症,如流产、早产以及子宫内膜炎的发生[11]。国内关于孕妇的易感HPV分型及其关键影响因素的针对性研究较少,尤其是与阴道微生物群的关系。本研究通过分析孕妇HR-HPV感染的发生率、易感HPV的亚型和相关因素,为预防宫颈癌防治策略提供科学依据。
对象与方法
1.研究对象:收集2022年6月—2023年10月在宁夏医科大学总医院妇科进行诊疗的191例妇女病例资料。以1∶1的比例收集同期在本院接受健康检查的非孕妇191例作为对照组。纳入标准:无宫颈癌前期或其他恶性肿瘤史;无宫颈手术治疗史;未处于自身免疫性疾病活跃期或长期口服免疫抑制药物;年龄在20～44岁;过去一年内未进行TCT或HPV测试;无胎盘前置或病理妊娠;排除标准:年龄 <18 岁;已确诊 HPV 阳性;依从性差。本研究经宁夏医科大学伦理委员会批准,并获得自愿签署的知情同意书。
2.检测试剂与方法:医护人员采用窥阴器暴露宫颈,用无菌棉拭子清楚宫颈口分泌物,采用专用宫颈刷置于宫颈口,单向旋转4～5圈以获得上皮细胞样本,然后将宫颈刷头部置于含有3 ml宫颈细胞保护液的样本瓶中,4 ℃保存待测。根据试剂说明书,使用Digene HC2 High-Risk HPV DNA Test(美国QIAGEN) 检测国际癌症研究机构指定的14种高风险HPV亚型,包括HPV亚型16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68。使用Aptima HPV-GT测试盒(美国Hologic Corporation)对Digene HC2 High-Risk HPV测试呈阳性的标进一步检测HPV亚型(16,18/45)。对于Digene HC2 High-Risk HPV测试检测呈阴性的标本,Aptima HPV-GT测试也被视为阴性。
3.细胞学检测:据试剂说明书,剩余的保存溶液采用全自动BD PrepstainTM液基薄层细胞制片机(BD,美国)制作液基薄层细胞片,并进行细胞学检查。根据贝塞斯达系统做出细胞学诊断。
4.阴道分泌物pH值和常见的病原微生物检测:精密pH测试条用于检测阴道分泌物的pH值。将含有阴道分泌物的生理盐水涂布在无菌玻璃片上。使用日产奥林巴斯光学显微镜观察10～15个视野。观察菌丝、白色念珠菌的孢子、滴虫病和线索细胞。诊断标准严格遵循《国家临床实验室程序指南》第三版[12]。
5.统计学方法:应用SPSS 22.0进行统计学分析。独立t检验用于计量资料,Pearson和χ2检验用于计数资料,在成对t检验分析多组数据时,若P<0.05/n,则差异认为具有统计学意义(n是成对比较的组数)。 P<0.05 为差异有统计学意义。
结果
1.孕妇和非孕妇的HR-HPV感染率比较:孕妇组191名妇女的平均年龄为28.5±6.2岁,非孕妇组191名妇女的平均年龄为29.0±6.7岁。孕妇组的HPV-16(+),HPV-18/45(-)阳性率、HPV-16(-),HPV-18/45(+)阳性率和HPV-16(+),HPV-18/45(+)阳性率显著高于同年龄段的非孕妇组(见图1);不同年龄组间的孕妇HPV-16(+)阳性率和HPV-16/18/45(+)阳性率比较差异具有统计学意义(P<0.05)(图2)。
年龄(岁);P:孕妇;NP:非孕妇;阳性率(%)
图1 孕妇和非孕妇的高危型人瘤病毒(HR-HPV)和HPV亚型16/18/45阳性率
图2 每个年龄组孕妇和非孕妇HR-HPV和HPV亚型16/18/45阳性率差异比较的P值
2.不同年龄段孕妇和非孕妇的细胞学检查结果比较:25～29岁和40～44岁的非孕妇组的细胞学检查异常率明显高于同一年龄组的孕妇组(P<0.05),其他年龄组间差异无统计学意义(P>0.05);所有年龄段的孕妇之间的细胞学检查异常率差异无统计学意义(P >0.05)(表1)。
表1 不同年龄组的孕妇和非孕妇的宫颈细胞学检查结果 [例(%)]
注:*P<0.05,孕妇组与非孕妇组比较;NILM:上皮内病变或恶性肿瘤;ASCUS:未确定意义的非典型鳞状细胞;LSIL:低级鳞状上皮内病变;ASC-H :非典型鳞状细胞,不能排除 HSIL;HSIL:高级别鳞状上皮内病变;非典型鳞状细胞;SCC:鳞状细胞癌;AGC:非典型腺细胞;≥ASCUS表示ASCUS+ LSIL+ ASC-H+ HSIL或ASCUS+ LSIL+ ASC-H+ HSIL+ SCC+ AGC的合计。
指标20^2425^2930^3435^3940^44总计孕妇N537737177191NILM50(94.3)73(94.8)34(91.9)16(94.1)6(85.7)179(93.8)ASCUS2(3.8)2(2.6)1(2.7)0(0.0)1(14.3)6(3.1)LSIL1(1.9)1(1.3)1(2.7)1(5.9)0(0.0)4(2.1)ASC-H0(0.0)1(1.3)1(2.7)0(0.0)0(0.0)2(1.0)HSIL0(0.0)0(0.0)0(0.0)0(0.0)0(0.0)0(0.0)≥ASCUS3(5.7)4(5.2)3(8.1)1(5.9)1(14.3)12(6.2)非孕妇N547837157191NILM50(92.5)70(89.7)35(94.6)14(93.3)5(71.4)174(91.1)ASCUS1(1.9)2(2.6)1(2.7)0(0.0)1(14.3)5(2.6)LSIL2(3.7)2(2.6)0(0.0)0(0.0)1(14.3)5(2.6)ASC-H1(1.9)1(1.3)0(0.0)0(0.0)0(0.0)2(1.0)HSIL0(0.0)2(2.6)1(2.7)0(0.0)0(0.0)3(1.6)SCC0(0.0)0(0.0)0(0.0)1(6.7)0(0.0)1(0.5)AGC0(0.0)1(1.3)0(0.0)0(0.0)0(0.0)1(0.5)≥ASCUS4(7.5)8(10.3)∗2(5.4)1(6.7)3(28.6)∗17(8.9)∗
3.不同妊娠周龄孕妇的HR-HPV和宫颈细胞学检测结果比较:第一孕期和第二孕期女性HR-HPV阳性率和非HPV-16和非HPV-18/45的阳性率高于第三孕期(P<0.01)(表2)。第一孕期、第二孕期和第三孕期间孕妇宫颈细胞学检查结果比较,差异均有统计学意义(P<0.05)(表3)。
表2 不同妊娠期孕妇高风险人类乳头瘤病毒检测结果 [例(%)]
第一孕期、第二孕期和第三孕期比较,*P<0.05
HPV检测结果第一孕期(<14)第二孕期(14-27+6)第三孕期(≥28)总计总例数6410522191hr-HPV(-)55(85.9)89(84.7)20(91.0)164(85.8)hr-HPV(+)HPV16,18/45(-)6(9.3)11(10.5)1(4.5)18(9.4)HPV16(+)HPV18/45(-)1(1.6)4(3.8)0(0.0)5(2.6)HPV16(-)HPV18/45(+)1(1.6)1(1.0)1(4.5)3(1.2)HPV16(+)HPV18/45(+)1(1.6)1(1.0)0(0.0)2(1.0)hr-HPV阳性率9(14.1)17(16.3)2(9.0)∗28(14.2)非HPV16或18/45阳性率3(4.8)6(5.8)1(4.5)∗10(4.8)
表3 不同妊娠期孕妇的宫颈细胞学检测结果 [例(%)]
注:第一孕期、第二孕期和第三孕期比较,*P<0.05;NILM:上皮内病变或恶性肿瘤;ASCUS:未确定意义的非典型鳞状细胞;LSIL:低级鳞状上皮内病变; ASC-H :非典型鳞状细胞,不能排除 HSIL;HSIL :高级别鳞状上皮内病变;非典型鳞状细胞;≥ASCUS表示ASCUS+ LSIL+ ASC-H+ HSIL的合计
妊娠周(周)NNILMASCUSLSILASC-HHSIL≥ASCUS(%)第一孕期(<14)6661(92.5)2(3.0)1(1.5)1(1.5)1(1.5)5(7.5)∗第二孕期(14-27+6)103101(98.0)1(1.0)1(1.0)0(0.0)0(0.0)2(2.0)∗第三孕期(≥28)2221(95.5)1(4.5)0(0.0)0(0.0)0(0.0)1(4.5)∗总数191183(95.9)4(2.1)2(1.0)1(0.5)1(0.5)8(4.1)∗
4.孕妇分泌物检测与HR-HPV感染之间的相关性:阴道分泌物pH值>4.5的孕妇组HR-HPV阳性率、HPV-16阳性率和HPV-16/18/45阳性率高于pH≤4.5的孕妇(P<0.05);两组HPV-18/45阳性率之间的差异无统计学意义(P>0.05)(表4)。阴道合并感染孕妇的HR-HPV阳性率、HPV-16阳性率、HPV-18/45阳性率和非HPV-16/18/45阳性率高于阴道未合并感染孕妇(P<0.05)(表5)。
表4 阴道分泌的pH值对孕妇高风险人类乳头瘤病毒感染的影响 [例(%)]
pH ≤4.5和pH >4.5比较,*P<0.05
阴道分泌物检查pH ≤4.5pH >4.5总计总例数15437191hr-HPV(-)139(90.3)25(67.6)164(85.5)hr-HPV(+)HPV16,18/45(-)10(6.5)8(21.6)18(10.0)HPV16(+)HPV18/45(-)2(1.3)2(5.4)4(2.0)HPV16(-)HPV18/45(+)2(1.3)2(5.4)4(2.0)HPV16(+)HPV18/45(+)1(0.6)0(0.0)1(0.5)hr-HPV阳性率∗15(9.7)12(32.4)27(14.5)非HPV16或18/45阳性率∗5(3.2)4(10.8)9(4.5)
表5 阴道分泌物感染对孕妇高风险人类乳头瘤病毒感染的影响 [例(%)]
注:阴道分泌物感染患者的不同HPV组间比较,*P<0.05;VVC :外阴阴道念珠菌病;BV:细菌性阴道病;TV :阴道滴虫
阴道分泌物检查无合并感染VVCBVTVVVC+BVBV+TV合并感染者总数总例数180513571311hr-HPV(-)158(87.8)38224016(54.5)hr-HPV(+)HPV16,18/45(-)16(9.0)872123(27.3)HPV16(+)HPV18/45(-)4(2.2)241001(9.1)HPV16(-)HPV18/45(+)1(0.5)310001(9.1)HPV16(+)HPV18/45(+)1(0.5)010000(0.0)hr-HPV阳性率∗22(12.2)5(45.5)非HPV16或18/45阳性率∗6(3.2)2(18.2)
5.宫颈细胞学检测结果与孕妇HR-HPV感染之间的相关性:HR-HPV的阳性率以及HPV-16和HPV-18/45的总阳性率和宫颈细胞学诊断结果具有显著相关性(P<0.05)(表6)。
表6 不同宫颈细胞学诊断结果和孕妇的HR-HPV检测结果比较 [例(%)]
注:宫颈细胞学诊断结果和HR-HPV组间比较,*P<0.05;NILM:上皮内病变或恶性肿瘤;ASCUS:未确定意义的非典型鳞状细胞;LSIL:低级鳞状上皮内病变; ASC-H :非典型鳞状细胞,不能排除 HSIL;HSIL :高级别鳞状上皮内病变
宫颈细胞诊断结果NILMASCUSLSILASC-HHSIL总数总例数1843211191hr-HPV(-)162(88.1)2(66.7)1(50.0)0(0.0)0(0.0)165(86.4)hr-HPV(+)HPV16,18/45(-)14(7.6)1(33.3)1(50.0)0(0.0)0(0.0)16(8.4)HPV16(+)HPV18/45(-)4(2.2)0(0.0)0(0.0)1(100.0)0(0.0)5(2.6)HPV16(-)HPV18/45(+)3(1.6)0(0.0)0(0.0)0(0.0)1(100.0)4(2.1)HPV16(+)HPV18/45(+)1(0.5)0(0.0)0(0.0)0(0.0)0(0.0)1(0.5)hr-HPV阳性率∗22(11.9)1(33.3)1(50.0)1(100.0)1(100.0)26(13.6)非HPV16或18/45阳性率∗8(4.3)0(0.0)0(0.0)1(100.0)1(100.0)10(5.2)
讨论
HR-HPV感染是宫颈癌发生的主要病因,筛查人群、检测方法和实验设计的差异导致HPV的阳性率差异很大。研究表明,国内一些地区普通人群中HPV阳性率为13.3%～18.4%[13],而孕妇生殖道HPV阳性率是5.4%～37.2%[14]。多项研究结果表明妊娠期HPV感染结果不一致,一些研究结果显示孕妇的HPV感染率高于非孕妇[15],因为怀孕期间处于轻度免疫抑制状态。然而,其他报告指出孕妇和非孕妇之间的HPV阳性率没有差异[16]。本研究结果显示:孕妇HR-HPV阳性率为16.6%,与Takakuwa等人报告的1 183名孕妇中的12.5%接近[17],非孕妇的HR-HPV阳性率也没有显著差异。20至24岁年龄组孕妇的HR-HPV阳性率高于同一年龄组的非孕妇。孕妇的HPV-16阳性率和HPV-16/18/45阳性率高于非孕妇。Schulze等人[18]报告称,怀孕期间HR-HPV的阳性率,特别是HPV-16的阳性率明显高于非孕妇。这与本研究结果一致。怀孕期间性生活的频率较低,因此,HPV-16和其他HR-HPV阳性率增加的原因可能是妊娠相关激素的增加以及免疫因素对这类病毒的选择性激活,或者激素环境和免疫反应的变化有利于HPV感染及长期生存[19]。
本研究表明,与非孕妇相比,孕妇的HR-HPV阳性率、HPV-16阳性率、HPV-16/18/45阳性率和非HPV-16/18/45阳性率在统计学上存在显著差异。HR-HPV阳性率和HPV-16阳性率在20至24岁年龄组中最高。一些研究指出HPV感染与年龄呈负相关。20至24岁的女性阳性率最高,发病率随着年龄的增长而下降[20]。Takakuwa等[17]证明,<25岁孕妇的HPV感染率明显高于>25岁妇女,这与非孕妇的现象相同,可能由于该年龄组的性活动较为频繁。研究发现HPV感染有双重高峰。第一个峰值出现在25岁以下,第二个峰值出现在44岁以上[21]。非孕妇第二次高峰的原因可能是围绝经期激素水平的变化,另一个原因可能是该年龄段妇女及其伴侣的性行为发生变化[22-23]。
有研究报道怀孕前期和中期的HPV阳性率不会高于后期[24]。Banura等人[25]报告指出,怀孕前期和中期的HPV阳性率与后期基本一致,而刘等人[26]报告说,孕期的HPV感染率呈现出“V”趋势。在本研究中,HR-HPV在怀孕前期和中期的阳性率明显高于后期,怀孕中期达到高峰,可能与孕妇的免疫能力相关。然而妊娠不同阶段的HPV感染率仍有争议,需要进一步研究。
阴道微生物群在保护妇女健康方面发挥着重要作用。阴道的正常酸性环境pH值在3.8至4.5之间。当阴道发育不良且pH值>4.5时,乳杆菌会减少,导致细菌性阴道病、外阴阴道念珠菌病和其他感染,可能导致HPV感染增加。细菌性阴道病和持续性HPV感染显著相关[27]。Gillet等人[28]发现细菌性阴道病和HPV感染呈正相关。Chen等人[11]指出细菌性阴道病和阴道滴虫会增加HPV感染的风险。但很少有报告关注孕妇。在本研究中,pH值>4.5的孕妇的HR-HPV感染率明显高于pH值≤4.5的孕妇,阴道合并感染孕妇的HR-HPV感染率明显高于阴道未合并感染的孕妇,这与非孕妇的研究结果一致。然而,一些研究认为,怀孕期间雌激素的增加,阴道中的乳酸杆菌变得更加丰富[29],而HR-HPV的感染减少了阴道中乳杆菌的丰度,导致阴道感染[30]。
本研究显示孕妇宫颈细胞学检查异常率为4.2%,这与Hunter等人报告的2.0%至7.0%的异常率一致[31]。本研究发现宫颈细胞学异常在怀孕前期为7.6%,怀孕中期为1.9%。非孕妇的细胞学异常率为8.9%,高于孕期女性,与Wu等人的研究一致[32]。孕妇的HR-HPV阳性率和HPV-16/18/45的总阳性率显著升高,这与其他研究的结果一致[33]。虽然很少有关于孕妇宫颈细胞学检查和HPV联合筛查的大规模研究,但Brun-Micaleff等人[34]报告指出孕期的宫颈细胞学检查是有效的且值得推荐。
2024年中国适龄妇女的宫颈癌筛查率仍不足50%[35],而孕期和产前检查是一个较为理想的筛查机会,尤其是怀孕期间更有可能受到HR-HPV感染。因此,在怀孕期间接受包括联合宫颈细胞学检查和HR-HPV检测在内的宫颈癌筛查值得推荐[36]。然而,本研究是回顾性研究,HPV感染的持久性、清除率和后果尚未完全阐明。综上所述,对于HR-HPV阳性和/或TCT异常的患者来说,进一步研究对指导孕期和孕后宫颈癌筛查结果异常的治疗非常重要。
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