·病例报告·
患者,女,2月13天,以“咳嗽3 d,烦躁6 h,意识障碍2 h”入院。3 d前无明显诱因出现咳嗽,发热1次,体温38℃。病程中非喷射性呕吐奶汁样物质2次。入院6 h前病情进行性加重,逐步出现烦躁不安、腹胀、气促,无惊厥。入院2 h前,出现昏迷,对声音及疼痛刺激无反应,气促、呼吸费力明显,腹胀加重,急诊入院。
患者系第2胎第2产,足月顺产,出生体重3.5 kg,生后配方奶喂养,身长体重发育同正常同龄儿,未接种疫苗。其母亲系获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome,AIDS)患者,孕期未规律治疗。患者系人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)高暴露儿,生后48 h内及6周时进行婴儿HIV感染早期诊断检测(核酸检测),两次核酸检测结果阳性,诊断为HIV感染。生后口服齐多夫定(AZT)+拉米夫定(3TC)+奈韦拉平(NVP)2周,此后一直规律接受“AZT + 3TC +洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)” 口服治疗。既往史:生后6 d时因“新生儿败血症、新生儿肺炎、HIV感染?”于新生儿科住院治疗14 d,好转出院,出院前乳酸1.8 mmol/L,肝功、血红蛋白(Hb)正常范围内。
入院查体:体温36.0 ℃,呼吸65次/分,心率107次/分,血压测不出,氧饱和度90%,体重5.4 kg,面色苍白,深昏迷,改良Glasgow评分4分(E2V1M1),皮肤弹性差,前囟凹陷,瞳孔等大等圆,直径3 mm,对光反射减弱,气促,见吸气性三凹征,双肺呼吸音对称,未闻及干湿啰音,心音减弱、节律不齐,腹部膨隆,肝肋下4 cm,剑突下2 cm,质硬,缘钝,脾未扪及,四肢瘫软,肌张力降低,脑膜刺激征及病理征未引出。
实验室检查:入院时血气分析(面罩吸氧5 L/min):酸碱度(pH)6.56,氧分压89.7 mmHg,碳酸氢根(HCO3-)1.5 mmol/L,碱剩余(BEecf) -32.7 mmol/L,乳酸26 mmol/L,钾6.1 mmol/L,葡萄糖17.19 mmol/L。血常规:白细胞(WBC) 12.7×109/L,中性粒细胞(N)0.31×109/L,Hb 42 g/L,平均红细胞体积(MCV) 121.2 fL,平均红细胞血红蛋白含量(MCH)35 pg,血小板(PLT)197×109/L。C反应蛋白(CRP)15.0 mg/L,降钙素原0.05 ng/mL,呼吸道合胞病毒IgM抗体(RSV-IgM)阳性。肝功:白蛋白(ALB)29.2 g/L,天门冬氨酸氨基转移酶(AST)737 U/L,丙氨酸氨基转移酶(ALT)445 U/L,总胆汁酸(TBA)64.9 umol/L。尿酸658 umol/L。心肌酶谱:肌酸激酶(CK)2 299 U/L,肌酸激酶同工酶(CK-MB)367 U/L,乳酸脱氢酶(LDH)2 210 U/L,肌钙蛋白0.063 ng/mL。甘油三酯5.82 mmol/L,脂肪酶134 U/L。
影像学检查:胸腹片显示双肺纹理稍增粗,腹部肠管充气明显。肝胆胰脾肾腹腔及心脏彩超未见异常。
患者存在休克、乳酸酸中毒、多器官功能障碍等急危重症,入院后立即生理盐水及白蛋白扩容,气管内插管、有创呼吸机辅助通气,肾上腺素及去甲肾上腺素循环支持,输注同型红细胞悬液纠正贫血等抢救治疗。半小时后测得血压57/28 mmHg,复查血气分析(FiO2 60%):pH 7.15,BEecf -19.3 mmol/L,乳酸29 mmol/L,钾4.8 mmol/L,钠152 mmol/L,葡萄糖10.5 mmol/L,较前好转,但抢救期间反复出现心率下降,最低至30次/分,经胸外心脏按压、肾上腺素静脉推注、调整血管活性药物维持剂量,其血流动力学仍不稳定,复查乳酸>30 mmol/L,考虑急性爆发性乳酸酸中毒,建议进行血液净化纠正代谢紊乱,家属拒绝,要求放弃治疗,入院5 h后死亡。
乳酸酸中毒指血乳酸增高(>2 mmol/L)同时伴代谢性酸中毒,PH<7.35,常见于重度高乳酸血症患者。高乳酸血症的病因为组织缺氧、某些后天获得性疾病(如肿瘤、AIDS[1]、严重肝病、肾衰等)、药物(如齐多夫定、恩替卡韦)、中毒、遗传性代谢疾病等。该病轻者可无症状或仅表现恶心、呕吐、腹痛、乏力、精神差,重者可出现呼吸循环衰竭、意识障碍,甚至死亡[2]。本患者迅速出现呼吸困难、循环衰竭、昏迷,血气分析示pH 6.56,乳酸26 mmol/L,存在严重乳酸酸中毒,积极抢救无效死亡。在该患者的诊疗过程中,由于既往乳酸正常,血糖正常,本次血氨正常,生长发育正常,排除了常见的遗传代谢因素所致高乳酸血症。结合患者病初有咳嗽、发热,RSV-IgM阳性,诊断呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus,RSV)感染明确。
RSV是全世界儿童呼吸道感染性疾病常见的病原之一[3],是导致婴幼儿死亡的重要原因。RSV在中国流行季节总体上多出现在10月中旬至次年5月中旬。HIV暴露婴儿不影响RSV亚型或基因型的分布[4]。母亲HIV感染,RSV抗体经胎盘转移较低,婴儿RSV抗体水平较低[5]。本患者在5月初RSV流行季节发病,存在HIV暴露及HIV感染是RSV感染进展为重症的高危因素。
重症RSV感染除了常见的呼吸急促费力、发绀等肺内表现外,肺外症状在PICU占比约8.9%[6]。Saravanos等[7]表明1.2%～6.5%的RSV感染患儿存在神经系统并发症,其中60%可出现意识改变。RSV感染后还可引起肝炎样表现,心肌损伤、心律失常,甚至暴发性心肌炎等[3]。本患者存在RSV感染及进展为重症的高危因素,迅速出现呼吸循环衰竭,葡萄糖无氧代谢增加,被分解为丙酮酸,丙酮酸在乳酸脱氢酶作用下生成过多的乳酸,出现高乳酸血症。
高乳酸血症、贫血是AZT的已知不良药物反应,3TC等较新的核苷类反转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NRTIs)亦与高乳酸血症、乳酸酸中毒相关[8]。2018年的1篇病例报告描述了一名患者在摄入9 g 3TC(常规剂量的30倍)后,出现可逆性乳酸酸中毒和高乳酸血症(9.2 mmol/L)[9]。Hollinger等[10]报道了1例HIV感染者在感染、肾功能衰竭和3TC蓄积的共存下,发生致命的乳酸酸中毒,血乳酸高达16 mmol/L,推测感染、急性肾损伤、3TC蓄积和高乳酸血症是相关级联反应。本患者既往乳酸正常,生后AZT、3TC联合使用,本次病程同时存在RSV感染、贫血、转氨酶升高,可能是导致乳酸产生过多、清除降低的原因。
高乳酸血症的治疗时机及疗效仍有争议。多数认为当pH<7.1,或pH值在7.1～7.2,但存在重度急性肾损伤的患者,应予碳酸氢钠治疗。对碳酸氢钠治疗无效或病情进行性加重、危及生命的严重乳酸酸中毒,应予血液净化以快速纠正严重代谢紊乱[2,11]。
本研究建议对HIV感染或服用NRTIs防治HIV感染的婴儿,应注意观察感染症状及指标,加强感染防控,加强药物不良反应监测。一旦出现符合高乳酸血症的非特异性症状(如恶心、呕吐、腹痛、呼吸困难、乏力、精神差和肝酶水平升高),应及时测量乳酸水平,以便早期识别急性爆发性乳酸酸中毒,为后续治疗赢得宝贵时机。在该类用药人群中也需要更多的研究来阐明高乳酸血症的危险因素,从而提供最佳的管理措施。
1 Lonergan JT,Behling C,Pfander H,et al.Hyperlactatemia and hepatic abnormalities in 10 human immunodeficiency virus-infected patients receiving nucleoside analogue combination regimens.Clin Infect Dis,2000,31:162-166.
2 高恒妙,刘珺,钱素云.高乳酸血症的诊治思路.中华儿科杂志,2021,59:345-347.
3 钱素云,韩锦伦.关注儿童呼吸道合胞病毒感染相关重症的识别和防治.中华儿科杂志,2023,61:193-195.
4 Liu H,Lu B,Tabor DE,et al.Characterization of human respiratory syncytial virus(RSV) isolated from HIV-exposed-uninfected and HIV-unexposed infants in South Africa during 2015-2017.Influenza Other Respir Viruses,2020,14:403-411.
5 Patel SM,Jallow S,Boiditswe S,et al.Placental transfer of respiratory syncytial virus antibody among HIV-exposed,uninfected infants.J Pediatric Infect Dis Soc,2020,9:349-356.
6 Pham H,Thompson J,Wurzel D,et al.Ten years of severe respiratory syncytial virus infections in a tertiary paediatric intensive care unit.J Paediatr Child Health,2020,56:61-67.
7 Saravanos GL,King CL,Deng L,et al.Respiratory syncytial virus-associated neurologic complications in children:A systematic review and aggregated case series.J Pediatr,2021,239:39-49.e9.
8 Johnson AA,Ray AS,Hanes J,et al.Toxicity of antiviral nucleoside analogs and the human mitochondrial DNA polymerase.J Biol Chem,2001,276:40847-40857.
9 van Dam PM,van Geffen MW,Havenith TR,et al.Intentional overdose of dolutegravir/abacavir/lamivudine(Triumeq) in a 26-year-old man.Antivir Ther,2018,23:549-552.
10 Hollinger A,Cueni N,Marzolini C,et al.Lactic acidosis and hyperlactatemia associated with lamivudine accumulation and sepsis in a kidney transplant recipient-a case report and review of the literature.AIDS Res Ther,2021,18:56.
11 Jaber S,Paugam C,Futier E,et al.Sodium bicarbonate therapy for patients with severe metabolic acidaemia in the intensive care unit(BICAR-ICU):a multicentre,open-label,randomised controlled,phase 3 trial.Lancet,2018,392:31-40.