·综述·
众所周知,怀孕期间饮酒会对胎儿产生不利影响。胎儿出生前接触酒精引起的中枢神经系统疾病,会影响大脑发育,并导致神经发育障碍,甚至是心理健康问题,这些问题可能会持续一生,导致个人和家庭承受许多经济和精神压力。哺乳动物的神经发育是一个长期持续发展、相互高度协调的连续过程,它对酒精暴露高度敏感,对其反应敏锐。因此发育中的大脑暴露于酒精,可能产生不良后果甚至损害大脑功能,包括神经发育障碍,学习认知障碍,运动协调障碍等,更严重则发展为胎儿酒精综合征(fetal alcohol spectrum disorder,FASD)。FASD具有高度特异性,是母亲在怀孕期间饮酒的直接结果[1]。至今还没有明确的生物学标志用于准确识别及诊断FASD。因此缺乏有效的治疗措施。其中大部分原因是因为其发病机制尚不清楚。本文将回顾近年来有关FASD的发病机制研究进展的文献,并对其进展进行综述。总的说来,既往研究对FASD的发病机制提供了许多可靠的依据,但是还不充足,需要进一步探索。
酒精是一种常见的致畸剂,可以使染色体重新排列并杀死细胞。酒精的毒性作用一部分是因为DNA对其氧化产物乙醛具有高度反应性,乙醛能破坏染色体使干细胞突变[2]。而短期的氧化应激又是主要的损害途径,酒精代谢产生的乙醛以及活性氧(ROS)以不受控制的方式氧化脂质、蛋白质和其他物质,引起DNA损伤,增加程序性细胞死亡,导致神经发育异常[3]。基因-基因的相互作用、基因-环境的相互作用和共同作用会使酒精暴露导致不同的结果。这种明显的不一致性可以通过基因和/或环境修饰物的存在来阐明[4]。产前酒精暴露(prenatal alcohol exposure,PAE)是基因表达的常见抑制因素,参与蛋白质合成、mRNA剪切、染色质构型的基因是PAE的主要靶标[5]。PAE会减少DNA的合成以及抑制生长因子和蛋白质合成,并且减少可用的葡萄糖,这些都是胎儿健康生长和发育所必需的物质[6]。综上所述,基因表达在FASD发病机制中发挥着重要的作用。
持续性酒精暴露可能导致表观遗传修饰,改变成年期基因的表达模式[7]。主要包括DNA甲基化,组蛋白修饰,印记基因的表达以及非编码RNA。
1.DNA甲基化:酒精对DNA甲基组的影响并不简单,不同的时间、剂量和组织/细胞类型可能会导致不同的结果。在许多FASD甲基化的研究中发现酒精暴露后全脑出现低甲基化,但也有研究发现FASD大鼠模型中仔鼠酒精暴露后海马体中出现DNA的高甲基化,这或许可以用酒精诱导氧化应激的同时也影响DNA的甲基代谢来解释[8]。在FASD鸟类模型中,补充谷胱甘肽可以减少鹌鹑形态学缺陷发生率以及防止心脏组织中DNA的甲基化降低以抑制产前酒精暴露的危害[9]。因此,DNA甲基化是FASD发病机制的重要原因,改变DNA甲基化有望成为FASD的治疗方法。
2.组蛋白修饰:新生儿酒精暴露会改变组蛋白修饰,并影响皮层和小脑中部分染色质修饰和凋亡基因的表达。研究表明,在实验动物中,大多数产前和产后酒精暴露导致 DNA 甲基化减少、组蛋白甲基化减少[10]。因此,组蛋白修饰可进一步促进FASD的发展。
3.印记基因表达:印记基因以父母的起源特异性方式进行表观遗传调控,其中仅表达母系或父系等位基因,而另一个等位基因被沉默[11]。印记基因的主要功能是胎盘发育、体细胞生长和神经行为——这三个方面在胎儿酒精谱系障碍中受到特异性影响[11]。孕前男性酒精暴露与胎儿生长受限,胎盘效率降低,胆固醇运输异常有关[12]。所以,印迹基因表达可能作为FASD神经行为缺陷的生物标志物。
酒精代谢为乙醛和乙酸产生ROS,诱导程序性细胞死亡。酒精经过乙醇脱氢酶代谢为乙醛,乙醛会导致 DNA 损伤、表观遗传基因调控、线粒体和蛋白酶功能障碍以及细胞代谢改变[13]。乙醛代谢为乙酸盐,然后代谢为乙酰辅酶A,通过增加组蛋白乙酰化来改变大脑中的基因表达[14]。PAE激活发育中神经系统的炎症反应。酒精刺激小胶质细胞和星形胶质细胞中ROS的产生,导致神经元凋亡[15]。在原肠胚形成过程中,视黄醛脱氢酶2(RALDH2)是乙醛代谢的主要酶。乙醛和视黄醛竞争RALDH2,减少视黄酸的合成并诱导视黄酸缺乏状态,从而促进与PAE相关的颅面缺陷[14]。研究表明,酒精暴露诱导的发育缺陷可以通过增加视黄醇、视黄醛或视黄醛脱氢酶的水平来改善[16]。以上研究证实了酒精的代谢产物直接参与了FASD发病过程。
PAE对中枢神经系统免疫功能产生不利影响,会激活其中的炎症反应。来自一系列动物模型的研究表明,酒精暴露通常会增加大脑内细胞因子的产生,这是神经免疫激活的标志物[17]。研究发现,酒精会诱导大脑发生微出血,可能导致神经炎症,因为微出血与小胶质细胞活化和星形胶质细胞增多症有关[18]。酒精诱导体外培养的大脑皮层小胶质细胞中促炎细胞因子的表达,使用酒精处理后的小胶质细胞的条件培养基诱导体外培养的神经元凋亡[15]。星形胶质细胞在调节神经元存活、神经发生和神经元可塑性、血脑屏障形成以及突触形成、功能成熟和修剪方面起重要作用。研究发现,酒精暴露会使星形胶质细胞发生氧化应激和产生免疫介质使突触生长减慢和延缓其功能成熟[19]。在大鼠模型研究中,虾青素可通过减少大脑中的氧化应激和神经炎症来改善FASD大鼠海马的形态学变化和认知障碍[20]。以上研究提示神经免疫直接参与FASD的发病过程。
1.胎盘因素:研究表明,多种胎盘蛋白因为酒精暴露而发生改变,出现显著变化的蛋白质的生理作用与妊娠早期适应、着床、妊娠相关的疾病、胎儿器官发育、神经发育和免疫功能有关[21]。酒精暴露的怀孕大鼠可出现一氧化氮介导的子宫动脉舒张功能障碍,导致子宫血流失调和宫内发育迟缓[22]。在小鼠模型中,怀孕期间补充胆碱可以提高酒精暴露后的胎盘效率,使胎儿体重增加并改善胎鼠大脑发育不全[23-24]。
2.肠道微生物群改变:酒精暴露会使肠道微生物发生长久的改变[25]。脑-肠轴是一个复杂的网络结构,涉及神经内分泌和免疫信号通路以及双向神经调节机制。重要的是,肠道微生物组改变可能导致脑损伤和神经炎症[26]。酒精暴露影响肠道微生物群并影响肠道通透性,母体肠道微生物代谢产物可穿过胎盘并在胎儿内循环,直接影响胎儿发育[27]。
3.神经递质影响:谷氨酸是酒精诱导发育障碍中受影响最大的神经递质之一,胚胎时期酒精暴露可能导致成年斑马鱼大脑中谷氨酸能神经传递的显著改变[28]。在小鼠模型中,酒精暴露使发育中的大脑血管内皮功能障碍导致γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)能中间神经元异位迁移造成神经发育缺陷[29]。产前酒精暴露,诱导成年雄性大鼠中缝背核(DRn) 5-HT神经元的持续激活,增强了成年雄性大鼠的焦虑样行为[30]。
综上所述,FASD发病机制可能由多种因素参与,确切的发病机制较为复杂,目前还不是很明确。基因表达、表观遗传、酒精代谢产物、神经免疫机制等为其研究提供了更多的可能。目前治疗措施主要有抗氧化剂如虾青素。补充胆碱,叶酸等减轻DNA的低甲基化。补充视黄醇、视黄醛、视黄酸防止颅面缺陷等。未来的研究还需要更进一步的探索以明确其发病机制,确定生物标记物,为临床诊断预防及靶向治疗提供重要的依据。
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