以胆汁淤积性黄疸为首发表现的新生儿脑腱黄瘤病1例报道并文献复习

【摘要】胆汁淤积性黄疸是脑腱黄瘤病的罕见首发表现之一,报道宁夏地区首例以胆汁淤积性黄疸为首发表现的新生儿脑腱黄瘤病,总结患儿的临床特征、实验室检查和基因检测结果,并结合文献进行复习,旨在提高临床医师对本病的认识。患儿男,46天,主因“皮肤黄染1个月余”入院。血生化示TBil 205.3μmol/L,DBil 154.1 μmol/L,ALT 126 U/L,AST 177 U/L,ALP 613 U/L,GGT 146 U/L,TBA 85.32 μmol/L,提示胆汁淤积性黄疸。超声、核磁、胆道造影检查均未见胆道系统明显异常。基因检测示CYP27A1 c.1184+1G>A、大片段缺失复合杂合变异,确诊为脑腱黄瘤病,给予鹅去氧胆酸治疗,随访近3年,患儿胆红素、肝功能恢复正常,无其他系统异常表现。

基金项目：宁夏儿童慢性肾脏病研究及监测管理项目(2021年健康宁夏行动建设项目)(2021-NW-092)

脑腱黄瘤病(cerebrotendinous xanthomatosis,CTX)是一种罕见的常染色体隐性遗传性脂质异常贮积病,因编码甾醇-27-羟化酶的基因(the sterol 27-hydroxylase gene,CYP27A1)变异所致,为常染色体隐性遗传病。CYP27A1变异导致甾醇-27羟化酶缺乏,胆固醇合成胆汁酸代谢过程受阻,脱氧胆酸明显下降,胆甾烷醇以及其他胆汁酸前体代偿性增加,并在多种组织包括中枢神经系统、眼、肌腱、皮肤、肺和骨骼等处沉积,形成黄瘤、结节或斑块[1-3]。CTX多于成人期出现典型症状而诊断,但也可于儿童期出现不同症状,常见为腹泻和黄疸,虽然比较少见但新生儿胆汁淤积性黄疸是CTX的最早表现之一[4,5]。本文报道了一例以胆汁淤积性黄疸为首发表现的新生儿脑腱黄瘤病,并结合文献复习。

病例资料

患儿,男,46天,因“皮肤黄染1月余”于2020年5月7日入我院。患儿生后3 d出现皮肤黄染,进行性加重,不伴发热、皮疹、呕吐、腹泻等,生后14 d当地医院检查示ALT 114 U/L,TBIL 250 μmol/L,DBIL 78 μmol/L,TBA 59.55 μmol/L,考虑“婴儿肝炎综合征”,给予保肝、退黄等对症、支持治疗,患儿黄疸无明显变化,为进一步诊治特来我院。患儿生后混合喂养,大便3～5次/天,淡黄色。患儿系第3胎第3产,母孕期规律产检未见异常,足月顺产,出生史无特殊,出生体重3 650 g,身长51 cm。父母非近亲婚配,有2个姐姐,现年分别为9岁和6岁,体健,余家族史无特殊。

入院查体:体重4.2 kg,身长52 cm,神志清楚,精神反应尚可,全身皮肤中度黄染,巩膜黄染,咽无充血,心肺无异常,腹软,肝肋下3 cm,质地中等,脾肋下未触及,神经系统查体无异常。

入院辅助检查:TBil 205.3 μmol/L,DBil 154.1 μmol/L,IBil 51.2 μmol/L,ALT 126 U/L,AST 177 U/L,ALP 613 U/L,GGT 146 U/L,TBA 85.32 μmol/L。血常规、血氨、血脂、出凝血功能检查正常。TORCH、感染筛查均阴性。EBV、CMV血、尿DNA定量均为阴性。血、尿代谢筛查未见明显异常。腹部超声、核磁及腹腔镜下胆道造影,未见肝脾大、胆道系统梗阻等异常。眼科会诊未见白内障等异常。

根据患儿以上化验检查,诊断“胆汁淤积性黄疸”,病因考虑可能为遗传性疾病,经患儿家长同意后进行家系全外显子基因检测。治疗方面,给予复方甘草酸苷保肝、熊去氧胆酸利胆等对症、支持治疗,患儿肝功能好转,黄疸略有减轻,见表1。1月余后基因检测结果回报示患儿CYP27A1基因c.1184+1G>A纯合变异,父亲为杂合携带者。进一步高通量测序显示患儿及母亲存在CYP27A1基因大片段缺失,因此患儿CYP27A1基因c.1184+1G>A变异为纯合,其实半合子,另一个变异为大片段缺失。结合患儿临床和基因结果明确诊断:脑腱黄瘤病。诊断明确后,继续给予复方甘草酸苷、鹅去氧胆酸对症治疗,随访2年余,患儿肝功能恢复正常,黄疸消退,见表1。生后3～8月曾有间断腹泻,大便每日5～8次,黄色烯糊便,对症治疗后好转。

讨论

CTX又称胆甾醇增多症,是一种少见的胆汁酸代谢障碍引起的脂质异常贮积病。CYP27A1基因变异导致甾-27-羟化酶缺陷,7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮转变为胆汁酸和鹅去氧胆酸的途径受到损害,胆汁酸和鹅去氧胆酸的生成减少,胆甾醇和胆汁醇代偿性生成增多,并在肌腱、脑、晶状体等组织中发生异常堆积,从而出现相应的临床症状[6,7]。儿童CTX的主要表现是早期白内障和慢性腹泻,新生儿胆汁淤积性黄疸是最早、但罕见的表现之一[8]。本文报道了一例以胆汁淤积性黄疸为首发表现的新生儿脑腱黄瘤病病例,并结合文献进行复习。

首先,临床方面,CTX可累及多系统,临床表型缺乏特异性,如慢性腹泻、白内障、腱黄瘤、早发的骨质疏松和神经系统症状(智力低下、痉挛、共济失调、癫癫、帕金森症和多发性神经病)。新生儿胆汁淤积性黄疸是CTX的最早表现之一,至今国内外仅有6例个案报道(见表2),但其真实发病率可能更高,因缺乏特异性和治疗后自发缓解性,早期诊断率较低,如Mignarri等[9]研究显示,14.5%的CTX患者在婴儿时期就出现了迁延性、无法解释的胆汁淤积性黄疸,提示胆汁淤积性黄疸是CTX早期主要表现之一。临床主要表现为新生儿黄疸持续不退或退而复现,以直接胆红素升高为主,伴肝功能异常(ALT、AST和GGT升高)。经保肝、利胆治疗,黄胆逐渐减轻多于5月龄以后消退(5～13月),肝功能同期或稍后恢复正常(5～15月),见表2。血清胆固醇可升高但多数正常。血清胆汁酸均不同程度升高。这一点与CTX临床特点不符,已知本病主要机制为CYP27A1基因变异导致正常胆汁酸和鹅去氧胆酸的代谢途径受损、生成减少。推测可能的机制如下:①虽然CTX时胆汁酸生成减少,但由于胆汁淤积,排泄也进一步减少,最终结果导致血清胆汁酸水平升高;②鹅去氧胆酸对于胆汁酸的排泄有促进作用,CTX时鹅去氧胆酸水平下降,促胆汁酸排泄作用减弱,导致胆汁酸相对堆积、血清水平升高。当然,这需要多中心、大样本研究进一步去证实。

其次,诊断方面,由于CTX临床缺乏特异性,早期诊断比较困难。对于原因不明的新生儿胆汁淤积性黄疸,除外先天胆道发育异常、各种病毒感染等原因后,应该想到CTX的可能性。早期肝脏穿刺缺乏特异性且为侵袭性检测,不易被患儿家长接受。采用快速原子轰击质谱测定(Fast atom bombardment mass spectrometry,FAB MS)或电喷雾电离质谱法(Electrospray ionization mass spectrometry,ESI MS)进行尿胆素(cholanoids)成分或血片7a12aC4等分析能明确诊断,国外也有用血片检测7a12aC4进行新生儿CTX疾病筛查者[10]。因此对于原因不明的新生儿胆汁淤积性黄疸,应该及早送检全外显子基因分析,以明确CTX或其他遗传代谢性疾病可能[11,12]。CTX的诊断标准见表3。本例患儿,由于检测方法限制未能行尿胆素成分或血片7a12aC4等分析,但基因结果示CYP27A1 c.1184+1G>A(父源)、大片段缺失(母源)复合杂合变异,结合临床经过,确诊为CTX。本例患儿基因结果特殊之处为因CYP27A1一位点有大片段缺失变异,故另一位点c.1184+1G>A显示为纯合而不是杂合变异。

再次,治疗方面,诊断明确后,早期给予胆酸片或鹅去氧胆酸,可缓解胆汁淤积表现,改善肝功能,更重要的是,早期治疗随后多年(国外最长1例为8年),见表2,患儿可无明显其他系统累及表现,如认知功能障碍、癫痫、共济失调、痉挛性截瘫、学习困难、动脉粥样硬化、白内障、慢性腹泻、黄瘤形成等。当然,例5患儿因为同时合并巨细胞病毒感染,导致功能衰竭,肝移植后死亡,与原发病CTX无直接关系[13]。Duell等[14]对43例成人CTX研究显示,鹅去氧胆酸治疗,63%的患者胆固醇水平降至正常,91%的患者肝酶恢复正常,长期随访发现57%的患者临床症状改善。Pierre等[15]对同一家系2例CTX患儿分别于5、14个月应用胆酸治疗,并随访7年,发现早期语言技能落后的情况有所好转,智力水平在正常范围内。提示CTX属于可治性疾病,早诊断、早治疗能防止病情进展,甚至使病情发生逆转。

最后,临床型和基因型方面,与其他遗传性疾病相似,未发现明显相关性。CYR27A1基因位于染色体2Q33-QTER区,目前已报道变异共110个,其中错义/无义变异63个,剪接变异23个,小的缺失变异16个,小的插入变异等4,其他变异4个。未发现明确的热点突变。也未发现基因型与临床型之间明确关系。同一家系基因型相同的不同个体临床表型可以差异很大[18]。

总之,新生儿胆汁淤积性黄疸是CTX的早期主要表现之一,对于原因不明的新生儿胆汁淤积性黄疸,应该想到CTX的可能性,早期行基因检测,早期明确诊断,早期胆酸片或鹅去氧胆酸治疗,可明显缓解胆汁淤积表现、促进肝酶恢复正常,并可避免或减轻脑、肌腱、晶状体等多系统累及表现,改善患儿远期预后。

1 Zubarioglu T,Kiykim E,Yesil G,et al.Early diagnosed cerebrotendinous xanthomatosis patients:clinical,neuroradiological characteristics and therapy results of a single center from Turkey.Acta Neurol Belg,2019,119:343-350.

2 Zhang S,Li W,Zheng R,et al.Cerebrotendinous xanthomatosis with peripheral neuropathy:a clinical and neurophysiological study in Chinese population.Ann Transl Med,2020,8:1372.

3 Wong JC,Walsh K,Hayden D,et al.Natural history of neurological abnormalities in cerebrotendinous xanthomatosis.J Inherit Metab Dis,2018,41:647-656.

4 张雪媛,陆怡.脑腱黄瘤病1例病例报告并文献复习.中国循证儿科杂志,2016,11:210-214.

5 张茂燕,李林,吴成.以胆汁淤积性黄疸发病的新生儿脑腱黄瘤病1例报告.临床肝胆病杂志,2021,37:411-413.

6 DeBarber AE,Duell PB.Update on cerebrotendinous xanthomatosis.Curr Opin Lipidol,2021,32:123-131.

7 Balkhadir H,Tahiri L,Fathi I,et al.Cerebrotendinous xanthomatosis:A moroccan case report and review of literature.Ann Indian Acad Neurol,2021,24:841-843.

8 Salen G,Steiner RD.Epidemiology,diagnosis,and treatment of cerebrotendinous xanthomatosis(CTX).J Inherit Metab Dis,2017,40:771-781.

9 Mignarri A,Gallus GN,Dotti MT,et al.A suspicion index for early diagnosis and treatment of cerebrotendinous xanthomatosis.J Inherit Metab Dis,2014,37:421-429.

10 Vaz FM,Jamal Y,Barto R,et al.Newborn screening for cerebrotendinous xanthomatosis:A retrospective biomarker study using both flow-injection and UPLC-MS/MS analysis in 20,000 newborns.Clin Chim Acta,2023,539:170-174.

11 Atilla H,Coskun T,Elibol B,et al.Prevalence of cerebrotendinous xanthomatosis in cases with idiopathic bilateral juvenile cataract in ophthalmology clinics in Turkey.J AAPOS,2021,25:269.e1-269.e6.

12 Sekijima Y,Koyama S,Yoshinaga T,et al.Nationwide survey on cerebrotendinous xanthomatosis in Japan.J Hum Genet,2018,63:271-280.

13 von Bahr S,Björkhem I,Van′t Hooft F,et al.Mutation in the sterol 27-hydroxylase gene associated with fatal cholestasis in infancy.J Pediatr Gastroenterol Nutr,2005,40:481-486.

14 Duell PB,Salen G,Eichler FS,et al.Diagnosis,treatment,and clinical outcomes in 43 cases with cerebrotendinous xanthomatosis.J Clin Lipidol,2018,12:1169-1178.

15 Pierre G,Setchell K,Blyth J,et al.Prospective treatment of cerebrotendinous xanthomatosis with cholic acid therapy.J Inherit Metab Dis,2008,31 Suppl 2:S241-245.

16 郭红梅,李玫,金玉,等.CYP27A1基因突变致脑黄腱瘤1例报告并文献复习.临床儿科杂志,2017,35:841-843.

17 Clayton PT,Verrips A,Sistermans E,et al.Mutations in the sterol 27-hydroxylase gene(CYP27A) cause hepatitis of infancy as well as cerebrotendinous xanthomatosis.J Inherit Metab Dis,2002,25:501-513.

18 Nivedhan M,Varshini T,Paranthakan C,et al.Cerebrotendinous xanthomatosis:Report of two siblings with the same mutation but variable presentation.Cureus,2023,15:e33378.