·综述·
子宫内膜异位症(endometriosis,EMs)是一种雌激素依赖性慢性炎症性疾病,其特点为子宫腔被覆粘膜及子宫肌层外存在子宫内膜腺体和间质,以慢性盆腔痛,不孕症作为主要临床特征,严重影响育龄期女性的身心健康[1]。不孕症的患病率正在不断上升,逐渐演变为全球性的公共卫生问题并面临诸多因素的挑战。EMs和不孕症存在密切关联,约有40%～50%的EMs患者存在生育问题[2]。EMs是一种慢性炎症性疾病,表现为腹腔液免疫细胞聚集,炎性细胞因子γ干扰素(interferon-γ,IFN-γ)、白细胞介素-12(Interleukin-12,IL-12)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)、白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)、白细胞介素-13(interleukin-13,IL-13)等显著升高。这种炎症微环境必然会影响盆腔解剖结构、卵巢功能及子宫内膜容受性,导致EMs患者生育力降低。
细胞焦亡是一种新型的非凋亡程序性细胞坏死形式,其特征在于快速的质膜破裂和促炎内容物的释放,与慢性炎症的产生关系密切。细胞焦亡是由Gasdermin介导的程序性坏死,这种程序性坏死在各种生物的先天免疫和疾病中起着至关重要的作用[3-4]。大量报道已经证明它与许多疾病相关,例如癌症、感染性疾病、帕金森病等。在最近的研究报道中,细胞焦亡被证实与EMs的发病和进展有着密切的联系[5-8]。然而细胞焦亡在EMs及其相关不孕症中的具体作用和机制仍不清楚。本文总结了细胞焦亡的分子机制,从炎症和类固醇激素角度讨论了细胞焦亡在EMs进展中的作用,并且分析了细胞焦亡可能在EMs相关不孕症中的潜在作用,以求为治疗途径提供可能的新方向。
细胞凋亡是最早被公认的真核细胞死亡程序,由于细胞焦亡的某些特征类似于细胞凋亡,最初的研究认为这种细胞死亡形式就是细胞凋亡。2001 年首次将细胞焦亡定义为一种促炎性程序性细胞死亡,第一次明确了细胞焦亡和细胞凋亡之间的区别[9]。总体而言,细胞焦亡的特点是快速的质膜破裂和促炎细胞内容物的释放。在此细胞死亡的过程中,Gasdermin蛋白家族扮演着执行者的重要角色,裂解酶依赖性是细胞焦亡的一个决定性特征。除此以外,炎性小体对于裂解酶的激活也是细胞焦亡的关键因素[4]。 Gasdermin蛋白家族在裂解酶的作用下部分解离和寡聚化,形成细胞膜孔洞,允许多种炎性物质通过,进而发生细胞破裂并引起细胞焦亡[10]。
1.经典途径:Nod样受体蛋白3(nod-like receptor protein 3,NLRP3)经典炎性小体是一组多蛋白多分子复合物,在宿主遭受微生物等病原体感染时被激活而组装,从而驱动促炎细胞因子白细胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)和白细胞介素-18(Interleukin-18,IL-18)的成熟和释放并介导细胞焦亡[11]。经典的炎性小体复合物由细胞质模式识别受体(pattern recognition receptor,PRR)、凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing CARD,ASC)和半胱天冬酶-1前体(pro-caspase-1)组成,它介导了经典的细胞焦亡途径。先天免疫系统能够通过激活PRR识别病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)和宿主衍生的危险相关分子模式(danger-associated molecular patterns,DAMPs),从而开启炎性小体复合物的组装过程。ASC是一种衔接蛋白,它可以募集pro-caspase-1并完成炎性小体的组装,进而激活pro-caspase-1成为经典caspase-1并介导细胞焦亡[12]。作为Gasdermin家族中被研究最多且最深入的蛋白,GSDMD(Gasdermin D)的激活和调控是炎性小体信号通路下游炎症反应的基础,它决定着细胞焦亡[3,13-14]。经典炎性小体激活的caspase-1裂解GSDMD为N端和C端片段,并形成与脂质结合的低聚物,整合到细胞膜上形成一个大的焦亡气孔——Gasdermin D气孔,这是驱动细胞焦亡的效应器[14]。此外,caspase-1还能裂解白细胞介素-1β前体(pro-IL-1β)和白细胞介素-18前体(pro-IL-18)为IL-1β和IL-18,Gasdermin D气孔释放这些炎性物质并让其通过,从而触发细胞焦亡[3,14]。
2.非经典途径:与经典炎性小体激活caspase-1不同的是,非经典炎性小体选择激活人类中相关半胱天冬酶-4(caspase-4)和半胱天冬酶-5(caspase-5)以及小鼠中半胱天冬酶-11(caspase-11)。然而,它们的功能却十分相似,非经典半胱天冬酶也能通过裂解成孔蛋白GSDMD直接促进细胞焦亡,并触发经典NLRP3炎性小体的二次激活以释放炎性细胞因子IL-1β和IL-18。非经典炎性小体的激活剂是脂多糖(lipopolysaccharide,LPS),相关的非经典半胱天冬酶在结合革兰氏阴性菌的胞质LPS后被激活,进而触发非经典炎性小体激活过程[15]。活化的caspase-4/5/11裂解GSDMD,然后发生寡聚化并形成质膜孔[16]。该过程伴有K+流出,诱导NLRP3炎性体的组装,并激活caspase-1介导 IL-1β/IL-18的成熟和分泌,最终导致经典途径的细胞焦亡[3,13]。有研究发现,除GSDMD外,Pannexin-1是另一种非经典炎性小体介导细胞焦亡的关键蛋白。LPS激活的caspase-11可以在Asp378后特异性裂解Pannexin-1,引起细胞内三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)的释放,从而介导由ATP门控离子通道P2X7介导的细胞焦亡[17]。
3.其他途径:最近的研究表明,不同的半胱天冬酶在细胞焦亡方面发挥不同的作用,如半胱天冬酶-8(caspase-8)既能裂解GSDMD,也能通过抑制TAK1途径被激活介导Gasdermin C(GSDMC)的裂解[18],而之前被认为与细胞凋亡密切相关的半胱天冬酶-3(caspase-3)可以通过裂解Gasdermin E(GSDME)诱导细胞焦亡[19]。颗粒酶(Granzyme,GZM)是一种新型的裂解酶,直到2020年才被研究发现可以裂解Gasdermin并介导细胞焦亡。2020年有研究报道了一种触发炎症性死亡的简单机制,来源于细胞毒性淋巴细胞的颗粒酶A(Granzyme A,GZMA)对GSDMB的Lys229/Lys244位点进行特异性裂解并释放其成孔活性,引起细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞的细胞焦亡杀伤作用[20]。同年,又有研究发现,颗粒酶B(Granzyme B,GZMB)可以通过对与caspase-3相同的D270位点直接裂解GSDME介导不依赖半胱天冬酶的细胞焦亡或者激活caspase-3间接诱导GSDME依赖性细胞焦亡[21]。这些研究刷新了对细胞焦亡的认识,重新定义了以往只有半胱天冬酶才能激活细胞焦亡的想法。
1.细胞焦亡与炎症参与EMs的进展:细胞焦亡是一种由激活的炎性小体触发的先天免疫系统对病原体产生的重要免疫反应,表现为细胞持续扩张直至细胞膜破裂,导致细胞内容物释放,促进巨噬细胞和T淋巴细胞的活化,从而激活强烈的炎症和免疫反应[22]。细胞焦亡在多种生理活动中发挥着重要的作用,例如,介导宿主对感染的免疫调节和侵入病原体的清除,而炎性小体可以被认为是对有害刺激形成的防御。然而,一旦由炎性小体触发的细胞焦亡被持续过度激活,也会是病理性的,可以导致免疫失调和炎症反应,进而引起自身免疫性疾病。因此,细胞焦亡是一把双刃剑,如何对其进行靶向调节并发挥抑制炎症的免疫防御作用从而治疗疾病是研究的重点课题。
EMs的发病机制至今仍不是十分清楚,除众所周知的经血逆流假说最有说服力外,还普遍认为炎症免疫反应在其发病过程中起着至关重要的作用。近年的研究结果表明,炎症是EMs的重要病理生理基础,巨噬细胞、自然杀伤细胞和T细胞等免疫细胞的功能的改变和腹腔液、子宫内膜和血液中促炎介质水平的增加促进了子宫内膜异位细胞的粘附、增殖以及子宫内膜异位病变的进展[23],而作为炎症关键触发因素的炎性小体及其介导的细胞焦亡在其中扮演着重要的角色。Bullon等人[8]通过研究证明,炎性小体是EMs的关键致病机制,可能与其激活炎性因子的产生并诱导细胞焦亡有关。NLRP3炎性小体是宿主免疫反应的关键调节剂,在其激活过程中会分泌许多炎性因子,可以引起许多免疫和代谢紊乱。PAMPs的刺激可以引起炎性小体NLRP3的过表达,进而异常激活子宫内膜先天免疫,同时伴随着ASC蛋白表达、caspase-1激活以及子宫内膜中IL-1β和IL-18水平的显著增加[24]。Hang等[7]研究证实,三重基序含24(tripartite motif-containing 24,TRIM24)在EMs患者的异位子宫内膜中下调,可能通过NLRP3泛素化激活NLRP3/caspase-1/IL-1β介导的细胞焦亡途径,促进IL-1β和IL-18促炎细胞因子的分泌以及人子宫内膜间质细胞在EMs中的迁移,进而参与EMs炎症的进展,揭示了EMs的重要分子机制。此外,巨噬细胞和子宫内膜间质细胞之间的串扰可以激活NLRP3炎性小体分泌大量IL-1β,增强子宫内膜间质细胞的迁移能力,进而影响EMs的发生和发展[25]。前列腺素E2(Prostaglandin E2,PGE2)是一种常见的炎症因子,在EMs患者的血清中显著升高。最新的一项研究证实PGE2通过NLRP3/caspase-1细胞焦亡途径促进细胞因子IL-1β、IL-18水平升高和人子宫异位内膜上皮细胞永生化细胞系(hEM15A)迁移,上调高迁移率组框1(high mobility group box 1,HMGB1)、E-钙粘蛋白(E-cadherin)和波形蛋白(vimentin)的表达,从而影响EMs的进展[26]。
鉴于此,最新的研究围绕抑制NLRP3炎性小体对EMs进展的影响展开,取得了一定的成果。Guo等[27]通过研究发现,NLRP3抑制剂CY-09可以抑制肥大细胞中IL-1β的产生,并抑制EMs的病变发展和纤维化。Murakami等[28]研究表明,NLRP3/IL-1β参与了EMs的发病机制,而作为NLRP3抑制剂,MCC950可以特异性抑制NLRP3炎性体的上调,进而抑制EMs中 IL-1β 的产生和细胞增殖,并可能有助于抑制卵巢EMs和改善EMs卵巢的功能,表明MCC950是一种潜在的EMs非激素疗法。Di Nicuolo等[29]的研究证明,α-硫辛酸(alpha-lipoic acid,ALA)可以显著降低永生化上皮细胞和间质子宫内膜异位细胞等子宫内膜异位细胞中雌激素受体-β(estrogen receptor-β,ER-β)、NLRP3蛋白的表达和活性,进而通过抑制NLRP3炎性小体减少炎性细胞因子IL-1β、IL-18的产生,并且降低粘附分子和基质金属蛋白酶(matrix-metalloprotease,MMP)活性的表达来减少细胞粘附和侵袭,进而抑制EMs的进展。Zhou等[25]通过研究证实,靶向抑制NLRP3炎性小体能使巨噬细胞和子宫内膜间质细胞之间的串扰受损,阻断了子宫内膜间质细胞的侵袭和迁移,从而显着减少了EMs体内病变的发展。
由此可见,炎性小体及其介导的细胞焦亡途径可以通过诱导炎症产生和细胞迁移,从而促进EMs异位病灶的进展,而靶向NLRP3炎性小体的相关研究为EMs治疗的临床开发和抗炎药物使用的新途径提供了重要证据。
2.类固醇激素诱导细胞焦亡促进EMs的进展:在正常的子宫内膜中,类固醇激素如雌激素和孕激素的信号相互协调,达到动态平衡水平。EMs是一种雌激素依赖性的妇科疾病,过多的雌激素信号传导、改变的雌激素信号通路在其发病过程中起着重要作用,形成了雌激素优势和孕激素抵抗状态[30]。在EMs异位病灶中高水平的雌激素可以通过雌激素受体-α(estrogen receptor-α,ER-α)与肥大细胞中的雌激素反应元件(estrogen responsive element,ERE)相互作用,开启经典的雌激素作用通路诱导NLRP3蛋白的表达,促进K+流出,进而激活NLRP3炎性小体和产生成熟的IL-1β,促进EMs的发展[27]。与正常内膜组织相比,在异位内膜组织中可以检测到较高的17β-雌二醇(17β-estradiol)和ER-β水平,并且前者可以结合后者,使异位内膜组织发生依赖雌激素的增殖[31]。Han等[32]的研究表明,在EMs异位组织中高水平的雌激素通过ER-β作用于NLRP3炎性小体,激活caspase-1活性增强NLRP3炎性小体活性,介导IL-1β产生炎症,增强异位子宫内膜细胞的粘附和增殖,促进异位病变生长。Choi等[33]通过研究证实,孕酮可以通过诱导异位子宫内膜间质细胞的自噬抑制NLRP3炎性小体激活,从而降低裂解的caspase-1和IL-1β的水平。作为一种特殊的孕酮受体激动剂,地诺孕素可通过抑制NLRP3炎性小体激活、减少炎症损伤和病变增殖,达到治疗EMs的目的[33]。因此,通过靶向雌激素受体(estrogen receptor,ER)和孕激素受体(progesterone receptor,PR)以抑制NLRP3炎性小体可能成为EMs的治疗的有效方法。
与正常子宫内膜相比,一种被基质金属蛋白酶-9(matrix metallopeptidase-9,MMP-9)裂解的类固醇受体共激活因子-1(steroid receptor coactivator-1,SRC-1)亚型和ER-β在子宫内膜异位组织中特异性升高,此SRC-1亚型/ER-β轴可抑制TNF-α介导的细胞凋亡并增强NLRP3炎性小体介导的炎症信号,增强细胞粘附和增殖,从而在子宫内膜异位病变进展中发挥重要作用[32,34]。基于此,该研究团队评估了蟾毒灵在EMs治疗中的作用,发现其可以增加SRC-1亚型蛋白稳定性、过度激活SRC-1亚型转录活性、降解ER-β蛋白,破坏SRC-1亚型/ER-β的功能轴,进一步提高子宫内膜异位病变上皮细胞的凋亡信号和间质细胞的焦亡相关标志物caspase-1和IL-1β的水平,从而诱导不同细胞区室中的细胞凋亡和细胞焦亡,减少增殖以抑制EMs病变生长[5]。因此,SRC-1亚型/ER-β轴可能成为EMs新的治疗靶点,而联合应用ER-β和SRC-1亚型拮抗剂有望成为EMs治疗新的替代疗法。
总之,关于细胞焦亡与炎症、异位子宫内膜细胞增殖以及与类固醇激素协同促进异位病灶进展的研究及相关靶向治疗的研究运用的新线索可能对EMs临床替代疗法的未来发展至关重要。
有研究结果表明,EMs相关不孕症与卵巢储备功能和子宫内膜容受性降低密切相关[2,35],而炎症可能在其中发挥着重要作用。促炎介质和抗炎介质在受精和早期胚胎发生期间炎症反应的不平衡导致了妊娠失败[36],而异位子宫内膜组织中促炎蛋白和抗炎蛋白之间的异常失衡同样会导致反复流产[37]。因此,有理由相信促炎环境和抗炎环境的不平衡有可能是导致EMs相关不孕症的重要原因,如何通过调节此平衡控制过度炎症的产生从而达到临床治疗目的将是重点的研究方向。作为炎症反应中重要的炎症介质和触发细胞焦亡的关键因素,NLRP3炎性小体的调节有可能对抗促炎免疫微环境的平衡起到重要作用,有望成为EMs相关不孕症临床治疗新的重要靶点。
1.NLRP3炎性小体与子宫内膜容受性:Ahn等[38]分析了EMs相关不孕症患者的炎症和免疫相关的基因特征,发现在异位内膜组织中参与炎性体复合物NLRP3形成和编码效应细胞因子IL-18的基因表达显著增加,而单免疫球蛋白白介素-1受体相关蛋白(single Ig IL-1-related receptor,SIGIRR)和癌胚抗原相关细胞粘附分子-1(carcinoembryonic antigen-cell adhesion molecule-1,CEA-CAM-1)等参与免疫细胞炎症反应调节的基因却显著减少。同时,这些患者参与子宫内膜蜕膜化的基因NOTCH1和NOTCH2发生异常转录且表达降低[38]。此外,多种损伤相关分子模式的刺激能导致NLRP3炎性体异常激活,ASC蛋白表达、caspase-1活性以及IL-1β、IL-18水平显著增加,诱发了子宫内膜先天免疫的机制,参与建立了促炎子宫内膜环境,对子宫内膜容受性产生了负面影响,进而阻碍胚胎的成功着床[39]。由此,猜测NLRP3炎性小体的激活可能通过减弱子宫内膜蜕膜化能力影响子宫内膜容受性,成为EMs患者相关不孕问题的重要原因之一。在NLRP3炎性小体激活介导细胞焦亡的过程中分泌的炎性细胞因子会影响生殖生理,如IL-1β能通过细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)1/2和p38蛋白激酶(p38 MAP Kinase)抑制连接蛋白43(connexin 43,Cx43)、ER-α和PR表达,并抑制子宫内膜基质细胞分化,从而引起子宫内膜基因表达失调和子宫内膜基质细胞的蜕膜化受损,影响胚泡在子宫内的着床和成功怀孕[40-41]。此外,NLRP3炎性小体及其介导的细胞焦亡诱发的炎症反应可以通过下调HOXA10和HOXA11等参与子宫内膜容受性的转录因子水平引起胰岛素样生长因子结合蛋白-1(insulin-like growth factor binding protein-1,IGFBP-1)、催乳素(prolactin,PRL)、ανβ3整合素(ανβ3 integrin)、糖蛋白A(Glycodelin A)、白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)水平下降等一系列生化反应,导致子宫内膜蜕膜化受损,进而改变子宫内膜容受性引起EMs相关不孕症[23]。
2.NLRP3炎性小体与卵巢储备功能:Lliberos等[42]通过研究证实,炎性小体相关蛋白ASC和NLRP3的缺失降低了卵巢白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、IL-18和 TNF-α等促炎细胞因子水平以及促炎基因Tnfa、II1a和II1b的mRNA表达,从而增加了小鼠的卵泡数量。此外,有研究显示,EMs患者的卵巢颗粒细胞中NLRP3炎性小体相关的基因和蛋白表达显著升高[43],Navarro-Pando等[44]的研究也发现NLRP3、caspase-1和IL-1β在卵巢功能不全患者的颗粒细胞中高表达。由此推断NLRP3炎性小体的激活可能对卵巢的卵泡和细胞造成损伤,诱导EMs患者相关不孕问题。有研究证实,EMs患者的卵泡液中存在着氧化应激[45-46],而氧化应激产生的大量活性氧(reactive oxygen species,ROS)可以激活NLRP3炎性小体[3],可能通过触发NLRP3/caspase-1信号通路诱发卵巢颗粒细胞焦亡,从而降低卵巢储备功能,导致EMs相关不孕症[47]。Wang等[48]的研究表明,卵巢颗粒细胞中过表达的NLRP3可以显著增强Cyp19α1、Cyp11α1、3β-羟基类固醇脱氢酶(3β-hydroxysteroid dehydrogenase,3β-HSD)、促卵泡激素受体(follicle stimulating hormone receptor,FSHR)和细胞焦亡相关因子的表达,以及增强转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)、α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)、β-连环蛋白(β-catenin)、胶原蛋白I(collagen I)和胶原蛋白IV(collagen IV)等纤维化因子的表达,从而激活NLRP3炎性小体诱发卵巢颗粒细胞焦亡,引起卵泡功能障碍和卵巢间质细胞纤维化等一系列病理变化,进一步破坏卵泡生成和发育。Lliberos等[49]评估了不同年龄段雌性小鼠卵巢中的免疫细胞群和炎症标志物,证实CD4+T细胞、B细胞和巨噬细胞的卵巢内百分比以及IL-1β、IL-18等促炎细胞因子和炎性体基因ASC、NLRP3的水平随着年龄的增长而显著增加。此外,在卵巢EMs中NLRP3炎性小体激活诱发的卵巢皮质局部炎症可以导致卵泡募集增强,引起原始卵泡的过度激活[50],进而引发的卵泡耗竭可以损伤卵巢储备功能,降低生育能力[35,51]。因此,EMs患者卵巢中过度激活的NLRP3炎性小体及其介导的颗粒细胞焦亡可能会通过诱发免疫失调、产生炎症引起卵泡耗竭和卵巢衰老,破坏卵巢储备功能,降低女性生育能力,导致EMs相关不孕症。
3.靶向NLRP3炎性小体治疗EMs相关不孕症的研究:鉴于上述研究结果,针对NLRP3炎性小体治疗EMs相关不孕症的研究已有报道。Lliberos等[42]的研究结果表明,NLRP3炎性小体消融可以通过减少卵巢巨噬细胞的百分比和改善局部炎症环境来调节卵母细胞数量、防止卵巢储备功能的耗竭。Navarro-Pando等[44]通过研究发现,NLRP3消融可以改善与卵巢衰老相关的激素和代谢特征,通过增加卵巢中的抗苗勒管激素水平和自噬率提高了妊娠率。此外,有研究评估了NLRP3抑制剂在卵巢EMs治疗的有效性。结果表明,NLRP3抑制剂——MCC950可以抑制IL-1β的产生,降低卵泡中颗粒细胞的氧化应激并增加小卵泡和窦卵泡的数量,减轻卵巢衰老,从而提高雌性小鼠的生育能力[28,44]。NLRP3的消融和抑制剂给EMs及其相关不孕症提供了一定的治疗思路,然而,目前仍然需要对其发病机制进行更深入的研究并开发针对特定机制的安全治疗方法。
近年来,研究人员逐渐认识到并揭示了细胞焦亡在EMs中可能发挥的部分作用。本研究综述了细胞焦亡的分子机制,并分析了其在EMs和相关不孕症中的潜在作用。这些发现突出了炎性小体介导的细胞焦亡可以引起EMs患者的炎症免疫反应促进异位病灶的生长,为临床治疗寻找新的靶点提供了线索。尽管有关于炎性小体对EMs相关不孕症患者生育能力影响的研究报道,然而细胞焦亡可能在其中扮演的角色及具体的机制仍然未知。促炎环境和抗炎环境的失衡可能是导致EMs相关不孕症的重要原因,根据相关研究证据推测,细胞焦亡途径可能通过影响抗促炎环境的平衡,进而损伤子宫内膜容受性和卵巢储备功能来导致EMs相关不孕症。目前,虽然报道了细胞焦亡在EMs及其相关不孕症发病机制中的重要性,但绝大多数研究仅仅是围绕检查细胞焦亡相关炎性小体的生物标志物和促炎因子水平,而关于细胞焦亡参与致病的详细作用机制尚未完全阐明。因此,细胞焦亡如何在EMs及其相关的不孕症中发挥作用,仍需要进行更系统和深入的研究。随着对于疾病的认识逐步深入和研究技术的不断进步,研究者最终可能会全面了解细胞焦亡引起EMs及其相关不孕症的具体机制,从而在临床寻找治疗靶点和替代疗法的过程中取得新的突破。
1 Gruber TM,Mechsner S.Pathogenesis of Endometriosis:The Origin of pain and subfertility.Cells,2021,10:1381.
2 Ozkan S,Murk W,Arici A.Endometriosis and infertility:epidemiology and evidence-based treatments.Ann N Y Acad Sci,2008,1127:92-100.
3 Shi J,Gao W,Shao F.Pyroptosis:gasdermin-mediated programmed necrotic cell death.Trends Biochem Sci,2017,42:245-254.
4 Yu P,Zhang X,Liu N,et al.Pyroptosis:mechanisms and diseases.Signal Transduct Target Ther,2021,6:128.
5 Cho YJ,Lee JE,Park MJ,et al.Bufalin suppresses endometriosis progression by inducing pyroptosis and apoptosis.J Endocrinol,2018,237:255-269.
6 Yu SY,Li XL.Pyroptosis and inflammasomes in obstetrical and gynecological diseases.Gynecol Endocrinol,2021,37:385-391.
7 Hang Y,Tan L,Chen Q,et al.E3 ubiquitin ligase TRIM24 deficiency promotes NLRP3/caspase-1/IL-1β-mediated pyroptosis in endometriosis.Cell Biol Int,2021,45:1561-1570.
8 Bullon P,Navarro JM.Inflammasome as a key pathogenic mechanism in endometriosis.Curr Drug Targets,2017,18:997-1002.
9 Cookson BT,Brennan MA.Pro-inflammatory programmed cell death.Trends Microbiol,2001,9:113-114.
10 Ding J,Wang K,Liu W,et al.Pore-forming activity and structural autoinhibition of the gasdermin family.Nature,2016,535:111-116.
11 Tweedell RE,Kanneganti TD.Advances in inflammasome research:recent breakthroughs and future hurdles.Trends Mol Med,2020,26:969-971.
12 Broz P,Dixit VM.Inflammasomes:mechanism of assembly,regulation and signalling.Nat Rev Immunol,2016,16:407-420.
13 Shi J,Zhao Y,Wang K,et al.Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death.Nature,2015,526:660-665.
14 Liu Z,Wang C,Yang J,et al.Crystal Structures of the full-length murine and human gasdermin D Reveal mechanisms of autoinhibition,lipid binding,and oligomerization.Immunity,2019,51:43-49.e4.
15 Shi J,Zhao Y,Wang Y,et al.Inflammatory caspases are innate immune receptors for intracellular LPS.Nature,2014,514:187-192.
16 Aglietti RA,Estevez A,Gupta A,et al.GsdmD p30 elicited by caspase-11 during pyroptosis forms pores in membranes.Proc Natl Acad Sci U S A,2016,113:7858-7863.
17 Bortolotti P,Faure E,Kipnis E.Inflammasomes in tissue damages and immune disorders after trauma.Front Immunol,2018,9:1900.
18 Hou J,Zhao R,Xia W,et al.PD-L1-mediated gasdermin C expression switches apoptosis to pyroptosis in cancer cells and facilitates tumour necrosis.Nat Cell Biol,2020,22:1264-1275.
19 Rogers C,Fernandes-Alnemri T,Mayes L,et al.Cleavage of DFNA5 by caspase-3 during apoptosis mediates progression to secondary necrotic/pyroptotic cell death.Nat Commun,2017,8:14128.
20 Zhou Z,He H,Wang K,et al.Granzyme A from cytotoxic lymphocytes cleaves GSDMB to trigger pyroptosis in target cells.Science,2020,368:eaaz7548.
21 Zhang Z,Zhang Y,Xia S,et al.Gasdermin E suppresses tumour growth by activating anti-tumour immunity.Nature,2020,579:415-420.
22 Wei X,Xie F,Zhou X,et al.Role of pyroptosis in inflammation and cancer.Cell Mol Immunol,2022,19:971-992.
23 García-Gómez E,Vázquez-Martínez ER,Reyes-Mayoral C,et al.Regulation of inflammation pathways and inflammasome by sex steroid hormones in endometriosis.Front Endocrinol(Lausanne),2019,10:935.
24 Fortin CN,Saed GM,Diamond MP.Predisposing factors to post-operative adhesion development.Hum Reprod Update,2015,21:536-551.
25 Zhou F,Zhao F,Huang Q,et al.NLRP3 activated macrophages promote endometrial stromal cells migration in endometriosis.J Reprod Immunol,2022,152:103649.
26 Huang Y,Li R,Hu R,et al.PEG2-Induced Pyroptosis Regulates the Expression of HMGB1 and Promotes hEM15A Migration in Endometriosis.Int J Mol Sci,2022,23:11707.
27 Guo X,Xu X,Li T,et al.NLRP3 Inflammasome activation of mast cells by estrogen via the nuclear-initiated signaling pathway contributes to the development of endometriosis.Front Immunol,2021,12:749979.
28 Murakami M,Osuka S,Muraoka A,et al.Effectiveness of NLRP3 inhibitor as a non-hormonal treatment for ovarian endometriosis.Reprod Biol Endocrinol,2022,20:58.
29 Di Nicuolo F,Castellani R,De Cicco Nardone A,et al.Alpha-lipoic acid plays a role in endometriosis:new evidence on inflammasome-mediated interleukin production,cellular adhesion and invasion.Molecules,2021,26:288.
30 Bulun SE,Yilmaz BD,Sison C,et al.Endometriosis.Endocr Rev,2019,40:1048-1079.
31 Zhang H,Zhao X,Liu S,et al.17betaE2 promotes cell proliferation in endometriosis by decreasing PTEN via NFkappaB-dependent pathway.Mol Cell Endocrinol,2010,317:31-43.
32 Han SJ,Jung SY,Wu SP,et al.Estrogen receptor β modulates apoptosis complexes and the inflammasome to drive the pathogenesis of endometriosis.Cell,2015,163:960-974.
33 Choi J,Jo M,Lee E,et al.Inhibition of the NLRP3 inflammasome by progesterone is attenuated by abnormal autophagy induction in endometriotic cyst stromal cells:implications for endometriosis.Mol Hum Reprod,2022,28:gaac007.
34 Han SJ,Hawkins SM,Begum K,et al.A new isoform of steroid receptor coactivator-1 is crucial for pathogenic progression of endometriosis.Nat Med,2012,18:1102-1111.
35 Bonavina G,Taylor HS.Endometriosis-associated infertility:From pathophysiology to tailored treatment.Front Endocrinol(Lausanne),2022,13:1020827.
36 Dahm-Kähler P,Ghahremani M,Lind AK,et al.Monocyte chemotactic protein-1(MCP-1),its receptor,and macrophages in the perifollicular stroma during the human ovulatory process.Fertil Steril,2009,91:231-239.
37 Banerjee P,Jana SK,Pasricha P,et al.Proinflammatory cytokines induced altered expression of cyclooxygenase-2 gene results in unreceptive endometrium in women with idiopathic recurrent spontaneous miscarriage.Fertil Steril,2013,99:179-187.e2.
38 Ahn SH,Khalaj K,Young SL,et al.Immune-inflammation gene signatures in endometriosis patients.Fertil Steril,2016,106:1420-1431.e7.
39 D′Ippolito S,Tersigni C,Marana R,et al.Inflammosome in the human endometrium:further step in the evaluation of the "maternal side".Fertil Steril,2016,105:111-118.e1-4.
40 Yu J,Berga SL,Zou W,et al.IL-1β inhibits connexin 43 and disrupts decidualization of human endometrial stromal cells through ERK1/2 and p38 map kinase.Endocrinology,2017,158:4270-4285.
41 Yu J,Berga SL,Zou W,et al.Interleukin-1β inhibits estrogen receptor-α,progesterone receptors A and B and biomarkers of human endometrial stromal cell differentiation:implications for endometriosis.Mol Hum Reprod,2019,25:625-637.
42 Lliberos C,Liew SH,Mansell A,et al.The inflammasome contributes to depletion of the ovarian reserve during aging in mice.Front Cell Dev Biol,2020,8:628473.
43 Fonseca BM,Pinto B,Costa L,et al.Increased expression of NLRP3 inflammasome components in granulosa cells and follicular fluid interleukin(IL)-1beta and IL-18 levels in fresh IVF/ICSI cycles in women with endometriosis.J Assist Reprod Genet,2023,40:191-199.
44 Navarro-Pando JM,Alcocer-Gómez E,Castejón-Vega B,et al.Inhibition of the NLRP3 inflammasome prevents ovarian aging.Sci Adv,2021,7:eabc7409.
45 Giacomini E,Sanchez AM,Sarais V,et al.Characteristics of follicular fluid in ovaries with endometriomas.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2017,209:34-38.
46 Nasiri N,Moini A,Eftekhari-Yazdi P,et al.Oxidative stress statues in serum and follicular fluid of women with endometriosis.Cell J,2017,18:582-587.
47 Hou J,Lei Z,Cui L,et al.Polystyrene microplastics lead to pyroptosis and apoptosis of ovarian granulosa cells via NLRP3/Caspase-1 signaling pathway in rats.Ecotoxicol Environ Saf,2021,212:112012.
48 Wang D,Weng Y,Zhang Y,et al.Exposure to hyperandrogen drives ovarian dysfunction and fibrosis by activating the NLRP3 inflammasome in mice.Sci Total Environ,2020,745:141049.
49 Lliberos C,Liew SH,Zareie P,et al.Evaluation of inflammation and follicle depletion during ovarian ageing in mice.Sci Rep,2021,11:278.
50 Dolmans MM,Martinez-Madrid B,Gadisseux E,et al.Short-term transplantation of isolated human ovarian follicles and cortical tissue into nude mice.Reproduction,2007,134:253-262.
51 Takeuchi A,Koga K,Satake E,et al.Endometriosis triggers excessive activation of primordial follicles via PI3K-PTEN-Akt-Foxo3 pathway.J Clin Endocrinol Metab,2019,104:5547-5554.