·综述·
孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder,简称ASD)是一种神经发育障碍性疾病,其核心特征包括社会交往功能异常、刻板和重复性行为(DSM-5)[1]。ASD 通常起病于婴幼儿期,作为一种早发的精神紊乱性疾病,对儿童的健康及成年后的生活质量构成严重威胁,是 5 岁以下儿童致残的主要原因之一[2]。国内2020年—2021年在山东省、湖北省、河北省3个省市进行的0～6岁儿童ASD患病率调查结果显示[3],中国0～6岁ASD的患病率为1.8%(95% CI:1.7%～2.0%)。儿童ASD患病率呈逐年上升趋势[4],已经高于出生缺陷中排第一位的先天性心脏病的出生患病率[5],ASD已经成为影响全球和中国儿童健康的主要公共卫生问题之一。世界卫生组织提出ASD儿童的治疗原则为“早发现、早干预、早康复”[6],因此,明确ASD病因与流行趋势对其诊疗具有重要意义。
1.遗传因素:
(1)单基因突变。单基因突变是ASD的重要遗传病因之一。研究表明,某些基因的突变与ASD的发生密切相关。例如,SHANK3 基因的突变在ASD患者中较为常见,该基因编码的蛋白质在突触功能中起关键作用[7-8]。此外,NLGN3 和 NLGN4 基因的突变也与ASD相关,这些基因编码的蛋白质参与突触的形成和功能[9]。
(2)拷贝数变异。拷贝数变异(copy number variants,CNVs)是指基因组中某些片段的重复或缺失,这些变异在ASD患者中较为常见,约5%～15%的ASD患者携带新发或罕见的拷贝数变异[10]。研究表明,16p11.2区域的拷贝数变异与ASD的发生密切相关[11]。此外,15q11-q13区域的拷贝数变异也与ASD相关,该区域包含多个与神经发育相关的基因[12]。拷贝数的缺失或重复都可能增加ASD的风险,反映了剂量效应和ASD发病的相关关系[13]。
(3)多基因的相互作用。ASD的遗传病因还涉及多基因的相互作用。相关研究表明,多个基因的微小变异共同作用可能导致ASD的发生[14]。例如,CNTNAP2 基因的多态性与ASD的发生相关,该基因编码的蛋白质在神经元迁移和突触形成中起重要作用[15]。国外学者则通过大规模基因组关联研究(GWAS)发现了多个与ASD相关的基因位点[16]。
(4)表观遗传学。表观遗传学因素在ASD的病因中也起重要作用。研究表明,DNA甲基化和组蛋白修饰等表观遗传学改变可能影响基因的表达,从而导致ASD的发生[17]。例如,MECP2 基因的甲基化与ASD的发生相关,该基因编码的蛋白质在神经元功能中起关键作用[18]。
2.环境因素:
(1)产前危险因素环境暴露。在ASD病因学研究框架中,产前环境暴露因素已成为重要研究领域。目前研究关注的直接发育环境因素包括性激素水平异常、母体代谢性疾病(肥胖、糖尿病、高血压)、感染与免疫激活状态以及超声波暴露等。例如,胎儿高暴露于性类固醇[19]、母亲极端体重[20]、妊娠期高血压[21-22]、风疹等母体病毒和微生物感染均与胎儿ASD发病相关。
另外,高龄父母导致的染色体畸变也是一个公认的危险因素,目前有大量的证据表明,父母年龄较大与儿童精神和神经发育障碍的病因相关[23],包括ASD[24]。与ASD相关的新生突变通常是父亲导致的,这可能是由于在精子发生过程中的突变累积风险[25-26]。一些证据表明,在高龄父亲的精子中检测到与年龄相关的DNA甲基化变化,这种变化与ASD风险相关[27]。
(2)围产期危险因素环境暴露。有大量相关既往研究讨论过围产期危险因素环境暴露与ASD表型的关系,包括早产、剖宫产、低出生体重、低Apgar评分和缺氧。一篇综述发现,与剖宫产、胎龄≤36周、引产、无分娩、臀位表现和胎儿窘迫相关的围产期危险因素暴露均会导致胎儿ASD风险增加,但增加的几率和相对风险有限[28]。
(3)产后危险因素环境暴露。①药物治疗。在ASD研究领域,抗抑郁药与抗惊厥药已成为具有潜在关联性的重点考察药物。近期一项纳入29项队列研究(共5 100名婴儿)的系统评价与Meta分析显示,在评估妊娠期或哺乳期抗癫痫药物对婴儿神经发育影响时,仅丙戊酸暴露组相较于对照组显著增加认知发育迟缓风险(OR=7.40,95% CI:3.00～18.46);在针对ASD风险的亚组分析中,该风险被放大(OR=17.29,95% CI:2.40～217.60)[29]。此外,5-羟色胺再摄取抑制剂[selective serotonin reuptake inhibitor(s),SSRI]作为孕妇患者最常用于治疗抑郁症的药物,可透过胎盘屏障,引发一系列不良效应,包括抑制5-羟色胺摄取、减少子宫血流灌注及导致缺氧性脑损伤。一项旨在评估孕期抗抑郁药暴露与ASD关联性的系统评价和Meta分析结果显示[30],SSRI暴露与ASD风险呈正相关,该关联性在妊娠各阶段均存在。
②营养。维生素D受体及相关代谢酶在脑神经元和胶质细胞中广泛分布,提示其在胎儿神经发育过程中可能发挥重要作用[31]。一项系统综述探讨了维生素D与ASD的关联性,结论表明,早期发育阶段的维生素D缺乏可能与其他风险因素产生交互作用,进而参与ASD的病因学机制;同时有初步证据显示维生素D补充对改善ASD核心症状可能具有治疗价值[32]。关于缺铁ASD的潜在关联,现有研究结果尚不一致。一项病例对照研究显示,铁摄入不足的孕妇生育ASD患儿的风险增加一倍(OR=2.00),这一风险在合并其他ASD高危因素(如高龄、糖尿病、高血压或肥胖)时尤为显著[33]。然而,挪威的出生队列研究并未验证该结论[34]。
3.其他:
免疫失调和神经炎症在ASD的发病机制中起关键作用[35-36]。研究表明,ASD患者的外周免疫系统和中枢神经系统存在持续的免疫功能障碍,多种细胞因子水平发生改变和免疫细胞功能受损[37]。ASD与自身免疫性疾病家族史存在较强的关联,特别与甲状腺功能减退、I 型糖尿病、类风湿性关节炎、乳糜泻密切相关[38]。母体自身免疫、孕期感染等因素会引发母体免疫激活(Maternal Immune Activation,MIA),表现为母体外周细胞因子环境改变、产生针对胎儿蛋白的母体自身抗体,以及胎盘内炎症通路基因的激活。动物模型的研究结果表明,MIA足以导致动物后代大脑发育、肠道菌群、免疫及内分泌系统的长期改变[37,39]。肠道微生物也与 ASD有关,研究发现,肠道微生物群可通过微生物群-肠-脑轴(microbiota-gut-brain axis)与大脑相互作用,影响血脑屏障通透性、突触修剪、神经发生、神经元信号传导,以及社交行为、感知功能、记忆学习、应激反应等情绪行为[40]。
1.国际流行状况:
(1)时间分布。近年来,ASD在世界范围的患病率呈现上升趋势。2012年全球ASD患病率中位数为(62/10 000),至2021年已上升至100/万[41]。这一增长趋势在一些地区表现尤为突出,如东南亚患病率从20世纪80年代的4/万～5/万跃升至2012年的113/万,增幅超28倍,可能与诊断标准扩展、筛查工具改进及公众认知提升密切相关,也可能与环境因素与遗传易感性交互作用有关[42]。
(2)地区分布。发达国家与发展中国家之间ASD患病率存在显著差异。美国、英国、北欧国家、澳洲、东亚等发达国家ASD患病率较高。美国疾病控制与预防中心(CDC)2023年报告显示,8岁儿童ASD总体患病率为2.8%[43]。2021年英国一项研究利用国家学生数据库约700万人进行了ASD流行状况分析,结果显示5～19岁学生的ASD标化患病率为1.8%[44]。另外,从南欧到北欧7～9岁ASD患病率逐渐上升:法国为0.7%,芬兰为0.8%,丹麦为1.3%,冰岛跳升为3.1%[45]。东亚国家中,日本2009年至2014年全国范围内出生的6 262 731名儿童,随访5年后ASD的累积发生率为2.8%[46]。
相比之下,南欧国家、东南亚、南美洲大部分国家、非洲等发展中国家患病率较低。南美洲儿童ASD的患病率在0.2%～0.9%之间,远低于北美洲的美国和加拿大[47-48]。值得注意的是,非洲国家儿童ASD患病率差别较大,在0.3%～2.3%之间,原因可能为患病率高的研究是基于医院或特殊儿科中心[49-52]。
(3)人群分布。美国CDC 2023年报告显示,美国8岁儿童ASD大部分确诊集中在学龄前阶段[43]。另外,人群分布特征显示,男性患病率普遍高于女性。例如,英国男性患病率2.8%,女性患病率0.7%,男女比为4.3∶1[44];欧洲各国ASD患病率男女比约为3.3～5.4[45];美国男性患病率为4.5%,女性患病率为1.3%,男女比约为3.2∶1[53]。
2.国内流行状况:
(1)时间分布。时间分布上,中国儿童ASD患病率与国外相似,总体呈持续上升态势。一项对中国2006年—2015年期间0～6岁儿童9项ASD和20项ASD患病率的Meta分析结果显示,0～6岁儿童ASD合并患病率在2006年—2010年和2011年—2015年分别为3.5‰和3.5‰[54],略有下降。但2014年—2016年进行首次全国多中心的大样本调查研究,125 806名6～12岁儿童参加了调查,ASD患病率为0.7%[55],高于之前国内多项单中心结果。而2020年—2021年一项在山东省、湖北省、河北省3个省市进行的89 475名0～6岁儿童多中心ASD患病率调查结果显示,0～6岁ASD的患病率为1.8%(95%CI:1.7%～2.0%)[3],较之前有大幅度上升,高于多数欧洲国家,与日本和美国接近。
(2)地区分布。中国ASD患病率地理分布呈现明显的东西部差异与城乡分化。东部省份地区的儿童ASD患病率约为0.7%[56-58],高于西部省份地区的0.1%～0.5%[59-64]。一项对0～14岁范围内的21项儿童ASD患病率研究的Meta分析结果显示,合并患病率为0.2%,患病率城市(0.2%)高于乡村(0.1%)[65]。然而,内蒙古的分布特征与全国趋势相悖:2016年—2019年在内蒙古东、中、西部对3～14岁儿童的调查结果显示[61-62],ASD患病率为0.3%～0.4%;内蒙古中东部地区ASD的患病率为0.27%,低于中西部地区(0.32%);内蒙古农村儿童的患病率(0.6%)显著高于城镇儿童(0.2%)。
(3)人群分布。中国ASD患病率人群分布与国外一致,男童ASD患病率持续高于女童。2014年—2016年调查显示男女患病率比约为3.2∶1[55],2020年—2021年调查显示,男女比为2.9∶1[3];内蒙古男童患病率为0.4%,女童为0.3%[61-62],差异虽小于全国水平,但仍符合性别偏好趋势。
ASD病因研究主要围绕遗传、环境与免疫三方面展开。单基因突变、拷贝数变异、多基因效应、表观遗传与ASD发病相关,环境因素涵盖产前,围产期,产后营养和药物影响。而当前病因研究也有不足之处:(1)遗传方面。许多罕见变异致病机制不明确,异质性大,难以形成统一模型;非编码区域许多重要调控元件的研究相对滞后;基因间交互作用没有充分揭示。(2)环境方面。多数研究为观察性或回顾性设计,缺乏多中心、长期随访的前瞻性队列;缺乏多暴露物交互作用的系统研究;环境暴露与基因的交互作用研究不足。(3)免疫―炎症机制在人体中的研究较匮乏,未建立可复现的生物标志物体系。因此,未来ASD病因研究可聚焦于以下方向:整合全基因组关联研究、全基因组测序、表观组等多组学数据;建设大样本、多中心的前瞻性出生队列,实现暴露—基因交互研究;可深入肠―脑轴与免疫群体学研究,探索ASD早期筛查和干预靶点。
流行状况方面,国内与国际ASD患病率三间分布特征基本一致,具体表现为:近年来,患病率呈上升趋势、经济水平较高地区患病率更高、男性患病率高于女性。尽管不同国家选取的指标、计算方法和诊断标准多有不同,很难进行国家间的直接对比,但这些数据表明,ASD在世界范围内的患病率逐渐上升,已经成为主要的公共卫生问题之一。但国内对于ASD流行状况的研究仍存在不足,如纳入研究对象年龄集中于0～6岁,特别是0～3岁,对于学龄期儿童研究较少。此外,目前国内该方面研究所采用的ASD诊断标准不同,自2022年国家卫健委印发ASD最新规范以来,国内目前尚未见根据国家最新规范进行调查研究的报道。在国内出生人口连续下降的严峻态势下,按照国家最新规范开展 ASD调查,可为国家卫生行政部门决策提供数据基础,有利于ASD的三级预防。
1 First MB.Diagnostic and statistical manual of mental disorders,5th edition,and clinical utility.J Nerv Ment Dis,2013,201:727-729.
2 Hirota T,King BH.Autism Spectrum Disorder:A Review.JAMA,2023,329:157-168.
3 赵亚楠,李智文,李琳,等.中国0～6岁儿童孤独症谱系障碍筛查患病现状.中国生育健康杂志,2023,34:423-428.
4 Li Q,Li Y,Liu B,et al.Prevalence of Autism Spectrum Disorder Among Children and Adolescents in the United States From 2019 to 2020.JAMA Pediatr,2022,176:943-945.
5 International Centre on Birth Defects.International clearinghouse for birth defects surveillance and research-annual report 2014.Rome,Italy:The International Centre on Birth Defects-Centre; 2014.http://www.icbdsr.org/wp-content/annual_report/Report2014.pdf.
6 骆名进,宋海东,刘健,等.儿童孤独症社区早期综合干预现况及可行模式探讨.中国康复医学杂志,2017,32:82-84.
7 Durand CM,Betancur C,Boeckers TM,et al.Mutations in the gene encoding the synaptic scaffolding protein SHANK3 are associated with autism spectrum disorders.Nat Genet,2007,39:25-27.
8 张竞,贾相斌,夏昆,等.孤独症谱系障碍的遗传病因和神经生物学机制.中国科学:生命科学,2024,54:2051-2067.
9 Jamain S,Quach H,Betancur C,et al.Mutations of the X-linked genes encoding neuroligins NLGN3 and NLGN4 are associated with autism.Nat Genet,2003,34:27-29.
10 Pinto D,Delaby E,Merico D,et al.Convergence of genes and cellular pathways dysregulated in autism spectrum disorders.Am J Hum Genet,2014,94:677-694.
11 Weiss LA,Shen Y,Korn JM,et al.Association between microdeletion and microduplication at 16p11.2 and autism.N Engl J Med,2008,358:667-675.
12 Cook EH,Lindgren V,Leventhal BL,et al.Autism or atypical autism in maternally but not paternally derived proximal 15q duplication.Am J Hum Genet,1997,60:928-934.
13 Toro R,Konyukh M,Delorme R,et al.Key role for gene dosage and synaptic homeostasis in autism spectrum disorders.Trends Genet,2010,26:363-372.
14 Gaugler T,Klei L,Sanders SJ,et al.Most genetic risk for autism resides with common variation.Nat Genet,2014,46:881-885.
15 Alarcón M,Abrahams BS,Stone JL,et al.Linkage,association,and gene-expression analyses identify CNTNAP2 as an autism-susceptibility gene.Am J Hum Genet,2008,82:150-159.
16 Sanders SJ,Ercan-Sencicek AG,Hus V,et al.Multiple recurrent de novo CNVs,including duplications of the 7q11.23 Williams syndrome region,are strongly associated with autism.Neuron,2011,70:863-885.
17 Ladd-Acosta C,Hansen KD,Briem E,et al.Common DNA methylation alterations in multiple brain regions in autism.Mol Psychiatry,2014,19:862-871.
18 Amir RE,Van den Veyver IB,Wan M,et al.Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2,encoding methyl-CpG-binding protein 2.Nat Genet,1999,23:185-188.
19 Baron-Cohen S,Auyeung B,Nørgaard-Pedersen B,et al.Elevated fetal steroidogenic activity in autism.Mol Psychiatry,2015,20:369-376.
20 Getz KD,Anderka MT,Werler MM,et al.Maternal Pre-pregnancy Body Mass Index and Autism Spectrum Disorder among Offspring:A Population-Based Case-Control Study.Paediatr Perinat Epidemiol,2016,30:479-487.
21 Maher GM,O′Keeffe GW,Kearney PM,et al.Association of Hypertensive Disorders of Pregnancy With Risk of Neurodevelopmental Disorders in Offspring:A Systematic Review and Meta-analysis.JAMA Psychiatry,2018,75:809-819.
22 Atladóttir HO,Thorsen P,Østergaard L,et al.Maternal infection requiring hospitalization during pregnancy and autism spectrum disorders.J Autism Dev Disord,2010,40:1423-1430.
23 Merikangas AK,Calkins ME,Bilker WB,et al.Parental Age and Offspring Psychopathology in the Philadelphia Neurodevelopmental Cohort.J Am Acad Child Adolesc Psychiatry,2017,56:391-400.
24 Janecka M,Mill J,Basson MA,et al.Advanced paternal age effects in neurodevelopmental disorders-review of potential underlying mechanisms.Transl Psychiatry,2017,7:e1019.
25 Jónsson H,Sulem P,Kehr B,et al.Parental influence on human germline de novo mutations in 1,548 trios from Iceland.Nature,2017,549:519-522.
26 Kong A,Frigge ML,Masson G,et al.Rate of de novo mutations and the importance of father′s age to disease risk.Nature,2012,488:471-475.
27 Atsem S,Reichenbach J,Potabattula R,et al.Paternal age effects on sperm FOXK1 and KCNA7 methylation and transmission into the next generation.Hum Mol Genet,2016,25:4996-5005.
28 Wang C,Geng H,Liu W,et al.Prenatal,perinatal,and postnatal factors associated with autism:A meta-analysis.Medicine (Baltimore),2017,96:e6696.
29 Veroniki AA,Rios P,Cogo E,et al.Comparative safety of antiepileptic drugs for neurological development in children exposed during pregnancy and breast feeding:a systematic review and network meta-analysis.BMJ Open,2017,7:e017248.
30 Mezzacappa A,Lasica PA,Gianfagna F,et al.Risk for Autism Spectrum Disorders According to Period of Prenatal Antidepressant Exposure:A Systematic Review and Meta-analysis.JAMA Pediatr,2017,171:555-563.
31 Heyden EL,Wimalawansa SJ.Vitamin D:effects on human reproduction,pregnancy,and fetal well-being.J Steroid Biochem Mol Biol,2018,180:41-50.
32 Mazahery H,Camargo CA Jr,Conlon C,et al.Vitamin D and Autism Spectrum Disorder:A Literature Review.Nutrients,2016,8:236.
33 Schmidt RJ,Tancredi DJ,Krakowiak P,et al.Maternal intake of supplemental iron and risk of autism spectrum disorder.Am J Epidemiol,2014,180:890-900.
34 Surén P,Roth C,Bresnahan M,et al.Association between maternal use of folic acid supplements and risk of autism spectrum disorders in children.JAMA,2013,309:570-577.
35 Zhuang H,Liang Z,Ma G,et al.Autism spectrum disorder:pathogenesis,biomarker,and intervention therapy.MedComm (2020),2024,5:e497.
36 Hughes HK,Moreno RJ,Ashwood P.Innate immune dysfunction and neuroinflammation in autism spectrum disorder (ASD).Brain Behav Immun,2023,108:245-254.
37 Estes ML,McAllister AK.Immune mediators in the brain and peripheral tissues in autism spectrum disorder.Nat Rev Neurosci,2015,16:469-486.
38 Edmiston E,Ashwood P,Van de Water J.Autoimmunity,Autoantibodies,and Autism Spectrum Disorder.Biol Psychiatry,2017,81:383-390.
39 Han VX,Patel S,Jones HF,et al.Maternal immune activation and neuroinflammation in human neurodevelopmental disorders.Nat Rev Neurol,2021,17:564-579.
40 Wang Q,Yang Q,Liu X.The microbiota-gut-brain axis and neurodevelopmental disorders.Protein Cell,2023,14:762-775.
41 Zeidan J,Fombonne E,Scorah J,et al.Global prevalence of autism:A systematic review update.Autism Res,2022,15:778-790.
42 Kumar A,Bhattacharya S.Unveiling autism spectrum disorder in South East Asia through a public health Lens.Front Child Adolesc Psychiatry,2024,3:1489269.
43 Maenner MJ,Shaw KA,Baio J,et al.Prevalence of autism spectrum disorder among children aged 8 years - autism and developmental disabilities monitoring network,11 sites,United States,2016.MMWR Surveill Summ,2020,69:1-12.
44 Roman-Urrestarazu A,van Kessel R,Allison C,et al.Association of Race/Ethnicity and Social Disadvantage With Autism Prevalence in 7 Million School Children in England.JAMA Pediatr,2021,175:e210054.
45 Delobel-Ayoub M,Saemundsen E,Gissler M,et al.Prevalence of autism spectrum disorder in 7-9-year-old children in Denmark,finland,france and Iceland:a population-based registries approach within the ASDEU project.J Autism Dev Disord,2020,50:949-959.
46 Sasayama D,Kuge R,Toibana Y,et al.Trends in Autism Spectrum Disorder Diagnoses in Japan,2009 to 2019.JAMA Netw Open,2021,4:e219234.
47 Salari N,Rasoulpoor S,Rasoulpoor S,et al.The global prevalence of autism spectrum disorder:a comprehensive systematic review and meta-analysis.Ital J Pediatr,2022,48:112.
48 Diallo FB,Fombonne É,Kisely S,et al.Prevalence and Correlates of Autism Spectrum Disorders in Quebec:Prévalence et corrélats des troubles du spectre de l′autisme au Québec.Can J Psychiatry,2018,63:231-239.
49 Hewitt A,Hall-Lande J,Hamre K,et al.Autism Spectrum Disorder (ASD) Prevalence in Somali and Non-Somali Children.J Autism Dev Disord,2016,46:2599-2608.
50 Lagunju IA,Bella-Awusah TT,Omigbodun OO.Autistic disorder in Nigeria:profile and challenges to management.Epilepsy Behav,2014,39:126-129.
51 Kakooza-Mwesige A,Ssebyala K,Karamagi C,et al.Adaptation of the "ten questions" to screen for autism and other neurodevelopmental disorders in Uganda.Autism,2014,18:447-457.
52 Zeglam AM,Maouna AJ.Prevalence of autistic spectrum disorders in Tripoli,libya:the need for more research and planned services.East Mediterr Health J,2012,18:184-188.
53 Li C,He WQ.Prevalence and treatment of autism spectrum disorder in the United States,2016-2022.Autism Res,2024,17:1916-1927.
54 石慧峰,张敬旭,张嵘,等.中国0～6岁儿童孤独症谱系障碍患病率的meta分析.北京大学学报(医学版),2017,49:798-806.
55 Zhou H,Xu X,Yan W,et al.Prevalence of autism spectrum disorder in China:a nationwide multi-center population-based study among children aged 6 to 12 years.Neurosci Bull,2020,36:961-971.
56 李辉,潘黎明,戚锋锋,等.湖州市婴幼儿孤独症谱系障碍患病率及危险因素调查分析.中国妇幼保健,2023,38:2049-2053.
57 田金来,王丽英,张向葵.公立小学儿童孤独症谱系障碍患病率及其影响因素.中国临床心理学杂志,2016,24:277-281,292.
58 李玲,李小玲,吴维学,等.海南省0～6岁儿童孤独症谱系障碍的现况调查.中国儿童保健杂志,2018,26:266-268,272.
59 阿怀红,宋志强,吴蔚,等.青海地区(0～6)岁儿童孤独症的患病率调查.青海医药杂志,2019,49:1-3.
60 席文军,张慧,王宝珍,等.银川市学龄前儿童孤独症患病率调查及影响因素分析.宁夏医学杂志,2019,41:56-57.
61 郝金奇,付慧渊,杨文翰,等.内蒙古中东地区儿童孤独症流行情况及影响因素.中国学校卫生,2021,42:1859-1862,1866.
62 高磊,郝金奇,余艳琴,等.内蒙古中西部儿童孤独症谱系障碍患病情况及影响因素.中国学校卫生,2017,38:1835-1837.
63 杨春娟,张雅如,邵智.重庆市托幼机构儿童孤独症谱系障碍患病率调查.中国公共卫生,2018,34:696-699.
64 张玉,杨文翰,李红辉,等.广西不同民族儿童孤独症的流行现况及遗传易感基因研究.2018.
65 戴琼,徐海青,汪鸿,等.2000-2016年中国儿童孤独症谱系障碍患病率Meta分析.中国儿童保健杂志,2017,25:1243-1246.