妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是妊娠期最常见的并发症之一。中国患病率为14.8%[1],随着饮食、生活习惯的改变,以及“三胎政策”的开放,高龄产妇数量明显增加,GDM的发病率上升。大量的研究已经证明GDM是不良妊娠结局发生的危险因素[2-4]。从长远来看,GDM 孕妇及子女未来患糖尿病、肥胖和心血管疾病的风险也明显增高[5-6]。因此,研究GDM的发病机制,早期识别和预防其发生发展,为临床诊治GDM寻找新方法有重要的意义和价值。
研究发现补体Clq/肿瘤坏死因子相关蛋白与脂联素具有高度同源性,其多个成员在糖脂代谢、胰岛素抵抗、氧化应激、调节炎症等方面发挥不同的病理生理作用[7]。补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白7(C1q/tumor necrosis factor-related protein7,CTRP7)是CTRP家族成员之一,在全身广泛表达。Holmes[8]等人首次发现肥胖人群血清以及肝脏CTRP7的表达水平明显高于对照组,其中空腹血糖>5.6 mmol/L的人群血清CTRP7水平高于空腹血糖<5.6 mmol/L者。另外,研究[8]中还发现CTRP7基因缺失小鼠在高脂饮食后,表现出明显的胰岛素抵抗减轻和葡萄糖耐量增强。Hu[9]等人研究发现代谢综合征和胰岛素抵抗人群血清CTRP7水平明显升高,并且血清CTRP7与葡萄糖和脂质代谢相关的基因和信号通路相关。Li[10]等人研究发现糖耐量减退(impaired glucose tolerance,IGT)和2型糖尿病人群血清CTRP7水平明显升高,血清CTRP7是2型糖尿病的独立危险因素。但是到目前为止,尚未见CTRP7与GDM的相关研究报道。基于此,本研究通过检测GDM孕妇与糖耐量正常(normal glucose tolerance,NGT)孕妇血清CTRP7、血糖、血脂、空腹胰岛素、新生儿体重水平,研究血清CTRP7与GDM、胰岛素抵抗、新生儿体重之间的关系。
对象与方法
1.研究对象:选取2022年6月—2023年6月期间至郑州大学第二附属医院住院分娩的80例妊娠期糖尿病患者例纳入GDM组,另外选取同期于本院规律产检并分娩的糖耐量正常孕妇80例纳入NGT组;GDM诊断标准参考《妊娠合并糖尿病诊治指南(2014)》[11]:(1)空腹血糖≥5.1 mmol/L;(2)口服75 g葡萄糖耐量实验(75 g oral glucose tolerance test,75 g OGTT)后1 h血糖≥10.0 mmol/L;(3)75 g OGTT后2h血糖≥8.5 mmol/L;于妊娠24～28周行口服葡萄糖耐量实验,结果任何一项达到或超过以上标准即可明确诊断为GDM。
2.纳入标准:(1)初产妇,自然单胎妊娠;(2)无妊娠前糖尿病史、糖尿病家族史、既往不良妊娠史;(3)无心血管疾病、肝肾功能障碍等重要脏器功能损伤;(4)无妊娠期高血压、甲状腺疾病、多囊卵巢综合征等妊娠合并症。
3.排除标准:(1)临床资料收集不全、孕前资料不详;(2)精神状态差,不能正常沟通交流;(3)服用影响糖脂代谢的药物(如降压药、激素、抗生素等);(4)孕期有烟酒嗜好史。
4.一般资料收集:在研究对象首次入院检查时收集其年龄、孕周、身高、孕前及产前的体质量,于胎儿分娩后记录新生儿出生体重,计算孕前及产前的体质量指数(Body mess index,BMI),BMI=体质量(kg)/身高2(m2)。
5.生化和实验室指标收集:所有研究对象于分娩前清晨空腹(禁食8 h后)采集肘静脉血进行相关检测,由检验科全自动生化分析仪检测血清空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose,2 h PG)、糖化血红蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(Triglyceride,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)、空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)水平,计算胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5;血清CTRP7水平通过酶联免疫吸附双抗体夹心法检测。试剂盒来自上海仁捷生物科技有限公司,实验步骤严格遵守试剂盒说明书。
6.统计学方法:采用SPSS 25.0软件进行统计分析。对于计量资料采用
表示,使用t检验;采用Pearson相关性分析对CTRP7与各变量之间的相关性进行分析,CTRP7与其他变量的线性关系采用多元逐步回归(进入和剔除模型的标准分别是≤0.05和≥0.1)分析;通过二元Logistic回归模型分析CTRP7对GDM和胰岛素抵抗的影响。以P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1.两组的一般资料及实验室指标比较:
(1)两组孕妇年龄和孕周的差异无统计学意义(P值均>0.05),见表1。
表1 两组孕妇一般资料和实验室指标比较
注:两组比较,*P<0.05。
组别年龄(岁)孕周(周)孕前BMI(kg/m2)∗产前BMI(kg/m2)∗空腹血糖(mmol/L)∗餐后2 h血糖(mmol/L)∗糖化血红蛋白(%)∗总胆固醇(mmol/L)GDM组28.6±2.938.2±0.923.4±2.628.5±2.95.6±0.69.6±0.85.6±0.46.0±0.6NGT组28.0±2.938.5±0.721.2±2.626.9±2.94.1±0.46.3±0.95.3±0.35.8±0.6组别甘油三酯(mmol/L)∗低密度胆固醇(mmol/L)高密度胆固醇(mmol/L)∗空腹胰岛素(mU/mL)∗胰岛素抵抗指数∗CTRP7(ng/mL)∗出生体重(g)∗GDM组3.4±0.93.1±0.51.8±0.212.0(7.9,17.9)3.0(1.9,4.6)173.3(50.8,386.5)3 538.9±482.9NGT组3.0±0.73.0±0.42.1±0.37.5(4.0,14.2)1.4(0.6,2.8)110.9(31.2,196.0)3 310.1±300.9
(2)GDM组孕妇的孕前BMI、产前BMI、FPG、2hPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TG、新生儿出生体重、CTRP7均高于 NGT 组,HDL-C水平低于NGT组,差异均有统计学意义( P值均<0.05),见表1。
2.GDM患者CTRP7水平与机体各参数指标以及新生儿体重的相关性分析:
(1)GDM孕妇血清 CTRP7浓度与孕前BMI、产前BMI、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR 呈正相关,与HDL-C呈负相关,(P值均< 0.05),见表2。
表2 GDM患者CTRP7水平与机体各参数指标的相关性分析
孕前BMI产前BMI总胆固醇甘油三酯低密度胆固醇高密度胆固醇空腹血糖餐后2 h血糖糖化血红蛋白空腹胰岛素胰岛素抵抗指数出生体重r0.6690.569-0.0280.077-0.072-0.3400.2910.1880.3770.2360.3070.318P<0.001<0.0010.8030.4990.5270.0020.0090.0950.0010.0350.0060.004
(2)GDM孕妇血清CTRP7浓度与新生儿体重呈正相关( P<0.05),见表2。
3.多重线性逐步回归分析GDM血清中CTRP7水平与临床指标之间的关系:以GDM患者血清CTRP7浓度为因变量,孕前BMI、产前BMI以及产前的FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、HDL-C为自变量,进行多元逐步回归分析,结果提示孕前BMI、HOMA-IR、HDL-C为GDM患者血清CTRP7水平的影响因素,见表3。
表3 GDM患者血清CTRP7水平的影响因素分析
自变量βP孕前BMI(kg/m2)0.531<0.001胰岛素抵抗指数0.2330.009高密度脂蛋白胆固醇(mmol/L)-0.1830.034
4.二元Logistic回归分析血清CTRP7水平对胰岛素抵抗及GDM的影响:分别以HOMA-IR(HOMA-IR≥2.23为胰岛素抵抗[12])、GDM为因变量进行二元Logistic回归分析,校正孕前BMI、产前BMI、TG、HDL-C后,血清CTRP7水平仍与胰岛素抵抗及GDM相关(OR值分别为1.01和1.01,95%CI分别为1.01～1.02和1.00～1.01。
讨论
既往研究发现,GDM的发生与多种原因导致的胰岛素抵抗、血脂代谢异常、炎症反应密切相关[13-14]。正常妊娠过程中,为了满足胎儿的快速生长发育所需的以葡萄糖为主要形式的能量,母体一方面会通过减少对葡萄糖的利用,使机体处于轻度的生理性胰岛素抵抗状态;另一方面随着孕周的增加,胎盘的大小和功能逐渐成熟,胎盘会分泌人胎盘催乳素、人胎盘生长激素、雌激素、孕激素等大量拮抗胰岛素的激素,从而使母体对胰岛素的敏感性下降,以孕晚期最明显,进一步加重胰岛素抵抗。正常情况下,大部分母体会通过胰岛β细胞的肥大和增生来代偿性增加胰岛素的分泌,维持血糖始终在正常范围内;只有小部分孕妇体内胰岛素的分泌不足以代偿胰岛素抵抗的程度,最终导致妊娠期糖尿病的发生[15-16]。Wang[17]等人研究发现GDM患者HOMA-IR曲线呈上升趋势,混合胰岛素敏感度曲线呈下降趋势,表明GDM患者的胰岛素抵抗随着妊娠的进展而增强、胰岛素敏感性随着妊娠的进展而降低。与上述研究结果一致,本研究发现与正常孕妇相比,GDM患者孕晚期的FPG、2hPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR均明显升高,表明孕晚期GDM患者血糖代谢紊乱,存在显著的病理性胰岛素抵抗。
CTRP7是CTRPs家族成员之一,与脂联素具有高度同源性,广泛表达于脂肪、子宫内膜、胆囊、肺等组织[8]。既往研究表明,GDM患者存在慢性低度炎症反应,炎症因子(例如TNF-α、IL-6、PTX-3、Cd11c等)可能通过多种途径影响糖尿病的发生和发展[18],Holmes[8]等人通过构建基因敲除小鼠模型发现,CTRP7缺失小鼠的脂肪组织抗炎细胞因子(CD206、IL-1R)表达明显增加,促炎细胞因子(CCR2和CCR7)的表达减少。Holmes[8]等人还发现CTRP7缺失导致脂肪组织促炎因子CD11c水平明显升高。促炎因子Cd11c是由M l型巨噬细胞分泌的,其表达增加可能会加剧脂肪组织中巨噬细胞的积聚和活化,加重脂肪组织炎症,增加胰岛素抵抗[19]。提示CTRP7可能通过调节多种炎症因子的分泌,参与机体葡萄糖代谢和胰岛素敏感性的调节。国内研究[10]发现肥胖、IGT、T2DM人群血清CTRP7水平均显著增高,且从IGT进展至T2DM呈逐渐升高,通过体内和体外实验证实CTRP7可能通过使糖异生和糖原分解相关基因mRNA表达增加、糖酵解和糖原合成相关基因mRNA表达下降以及胰岛素信号分子磷酸化水平显著降低,从而加重葡萄糖代谢紊乱和胰岛素抵抗;与上述结果一致,本研究结果显示,GDM患者血清CTRP7水平明显高于正常糖耐量患者,且与孕前BMI、产前BMI呈中等程度相关,与FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR 呈弱相关性。推测GDM血清CTRP7水平升高与妊娠期糖脂代谢异常、胰岛素抵抗相关,尤其是与孕前超重和肥胖密切相关。这可能与肥胖患者尤其是腹部脂肪增加,分泌大量瘦素、脂肪酸等脂肪因子,通过影响胰岛素受体和受体后信号转导,降低胰岛素的敏感性,促进胰岛素抵抗的发生、发展。多重线性回归分析提示孕前BMI、HOMA-IR、HDL-C为血清CTRP7水平的影响因素,说明妊娠妇女血清CTRP7水平主要受孕前BMI、胰岛素抵抗程度以及HDL-C水平的影响。血清CTRP7水平与胰岛素抵抗和GDM明显相关,提示血清CTRP7水平的升高可能与GDM有一定的相关性。
研究发现GDM患者母体血糖明显升高时,血糖可以通过胎盘屏障进入胎儿体内,刺激胎儿分泌胰岛素增加,使胎儿在宫内快速生长,从而增加巨大儿发生的可能性[20]。本研究发现GDM组的新生儿出生体重明显高于NGT组,相关性分析显示新生儿出生体重与GDM患者母体血清CTRP7水平呈正相关。提示GDM患者血清CTRP7与新生儿体重相关,但具体的作用机制仍需继续深入研究。
综上所述,GDM患者血清CTRP7水平明显高于正常孕妇,且与BMI、血糖、血脂、胰岛素抵抗密切相关,提示CTRP7可能参与GDM患者妊娠晚期的糖脂代谢紊乱,为妊娠期糖尿病的临床防治提供新思路。
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