孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD)是一种神经发育障碍性疾病,其核心特征包括:社会交往功能异常,刻板、重复性行为(DSM-5)[1]。作为一种早发的精神紊乱性疾病,它对儿童的健康及成年后的生活质量构成严重威胁,是5岁以下儿童致残的主要原因之一[2]。全球发达国家儿童ASD患病率基本在1.0%～3.1%[3],国内于2020—2021年在山东、湖北、河北的3个省4家妇幼保健院和1家儿童医院市进行了0～6岁儿童的ASD患病率调查[4],结果显示中国0～6岁ASD的患病率为1.8%(95%CI:1.7%～2.0%)。儿童ASD患病率逐年呈上升趋势[5],已经高于出生缺陷中排第一位的先天性心脏病的出生患病率[6]。ASD儿童如果不能得到很好的照料和康复,未来势必会对家庭和社会造成严重的影响,ASD已经成为影响全球和中国儿童健康的主要公共卫生问题之一。
ASD神经发育异常始于胎儿期,目前ASD的病因和发病机制尚不明确,普遍认为可能与遗传和环境的共同作用有关。双胞胎研究结果显示遗传是ASD的主要病因,可能在ASD的发展中发挥关键作用[7],但遗传因素不能完全解释ASD发病率持续增高的现象。有研究显示40%～50%的ASD与环境因素密切相关[8],与ASD有关联的环境因素中主要为孕前和孕期因素[9],如夫妻年龄、生活方式、妊娠间隔、孕期感染、药物使用、妊娠期糖尿病、营养素缺乏等等,直接或间接影响神经系统的发育[10]。ASD目前尚缺乏有效治疗药物,主要治疗途径为康复训练,最佳治疗期为6岁前,越早干预效果越好,通过早期发现、早期诊断、早期干预可不同程度改善患儿症状和预后。大多数儿童在3～4岁被正式确诊,少数典型症状明显的儿童可在18～24个月确诊,大部分ASD患儿在确诊时已经错过了更理想的干预窗口。为早期发现ASD,国际和国内学者进行了多项儿童ASD早期预测的研究。ASD早期预测的准确性与纳入的早期预测因子、预测时间窗口以及所使用的模型预测方法密切相关,考虑到大部分ASD患儿在确诊时已经错过了更理想的干预窗口,因此,需要筛选更早的预测时间窗口、预测时间窗口内可获得的预测因子、更准确的模型预测方法。现对ASD早期预测的国内外进展情况进行综述。
一、 ASD早期预测的因子
可用于疾病预测的因子有两类:一类为可以增加或减少疾病发生/发展的风险因子(risk factor),另一类是在疾病发生/发展过程中伴随出现的指示因子(indicator),反映当前或过去疾病状态的生物标志物或临床特征,用于诊断或监测疾病进展。ASD的发生主要与遗传有关,但与环境因素也密切相关[8]。与ASD发生有关联的环境危险因素中主要为孕前和孕期因素[9],如夫妻年龄、生活方式、妊娠间隔、孕期感染、药物使用、孕期疾病、营养素缺乏等等,直接或间接影响神经系统的发育[10]。与ASD有关的早期指示因子包括影像学指标、生物标志物等。
1.与ASD早期预测有关的风险因子:
(1)社会人口学特征与ASD。父母亲年龄与子代ASD的存在关联,母亲年龄≥35岁,子代ASD发生风险增加30%,父亲年龄每增加10岁,后代ASD诊断率增加21%[2]。父亲吸烟可能会提高后代发生ASD的风险。父亲肥胖导致孩子患ASD的风险增加2倍,在校正了性别、早产、吸烟以及较低教育水平后,这一关联仍然显著[11]。
(2)生活方式与ASD。母亲在孕期吸烟,其子女患ASD的风险会增加。与未吸烟者相比,孕前3个月或妊娠期间吸烟的母亲所生子女患ASD的调整后OR(aOR)为1.15;若孕期吸烟量较大(任何妊娠阶段每天吸≥20支),则ASD的aOR升高到1.55,呈现出剂量反应关系[12]。甚至孕期吸烟对于ASD存在代际影响,美国“护士健康研究II”队列数据分析发现,外祖母孕期吸烟与外孙/外孙女ASD的关联性OR为1.52,同样的关联在“护士健康研究母亲队列”中也存在[13],提示孕期环境不良暴露可能在三代人之间产生持续影响。孕前二手烟暴露的幼儿更容易罹患ASD,与未暴露组相比,孕前二手烟暴露组风险增加了130%,从孕前到孕期持续暴露于二手烟组的幼儿患ASD的风险更高(OR=2.32,95%CI:1.24～4.14)[14]。酒精暴露可能导致大脑功能受损,并影响神经发育的每一个阶段,但孕期饮酒与子代ASD之间是否有关联尚不确定,6项观察性研究中只有1项队列研究报告了二者之间存在关联,其他5项研究未发现关联[15]。
(3)孕期营养与ASD。多项证据表明,孕期母体饮食在子代神经发育及ASD发病机制中具有重要作用。产前复合维生素/多种微量营养素补充[16]与适度叶酸摄入[17]可降低子代ASD风险;维生素D充足水平与ASD发生率呈负相关,有队列研究发现,妊娠中期维生素D水平<20 ng/mL的孕妇,子代ASD风险增加2.4倍[18]。作用机制可能为维生素D参与神经递质合成和免疫调节、DNA甲基化调控及神经炎症缓解,缺乏可能增加神经发育异常风险。
(4)孕期疾病与ASD。母体感染(如流感、TORCH病原体)引发的细胞因子风暴可能穿过胎盘屏障,影响胎儿神经突触形成。妊娠中期严重感染使子代ASD风险增加37%(OR=1.37)[19]。异常的孕期增重(GWG)是一种孕期并发症,可能导致子代在行为和神经发育方面出现长期差异。母亲孕期GWG过高与ASD风险升高存在关联,且GWG与ASD之间的关联独立于母亲BMI[20]。母亲妊娠早期肥胖会使孩子患ASD的风险增加3倍,在校正了性别、早产、吸烟以及较低教育水平后,这一关联仍然显著,孕前和孕期肥胖使子代ASD风险增加47%(OR=1.47)[11],潜在机制可能涉及多重代谢与炎症通路如慢性低度炎症、胰岛素抵抗和瘦素水平异常,进而影响胎儿神经发育[21]。妊娠期糖尿病(GDM)使子代ASD风险增加42%,GDM可能通过高血糖诱导的氧化应激和炎症反应影响胎儿神经发育[22]。肥胖合并GDM的孕妇,子代ASD风险更高(HR=3.04,95%CI:1.21～7.63),母体代谢异常(肥胖与糖代谢紊乱)的协同作用可能通过表观遗传修饰(如DNA甲基化)或线粒体功能障碍,加剧胎儿神经发育损伤[23]。妊娠期高血压疾病与ASD风险中度相关(OR=1.35),其机制可能为妊娠期高血压疾病引起胎盘功能异常导致的缺氧和炎症可能干扰胎儿脑发育[24]。有队列研究结果显示[25],ASD组在孕期缺氧风险方面的暴露率更高,孕期缺氧的ASD儿童表现出更大的第三脑室体积。该研究中孕期缺氧判断标准如下:患有胎盘前缺氧相关疾病(慢性孕产妇肺部疾病、母体心脏疾病、血液学疾病、母胎感染)、子宫胎盘缺氧相关疾病(先兆子痫及其相关的 HELLP 综合征、子宫内生长受限、异常胎盘附着、子宫出血及其他胎盘功能不全)和胎盘后缺氧相关疾病(脐带缠绕等情况在内的胎儿心脏病、胎儿—胎盘血管阻塞,以及由于胎儿缺氧而引起如胎粪吸入、代谢和血液学紊乱、发绀等)。
(5)孕期精神状况与ASD。一项约1.5万对夫妻的队列研究结果显示,孕期抑郁/焦虑症状与子代ASD存在关联,ASD发生风险增加13%,ADHD发生风险增加15%[9]。
(6)孕期药物使用与ASD。多项国际队列研究表明,孕期抗生素暴露可使子代ASD风险升高110%～150%倍[26]。妊娠期使用抗抑郁类药物可能与ASD风险轻微相关(OR=1.2～1.5),但需权衡抑郁未治疗的危害[27]。
(7)肠道微生物群与ASD。肠道微生物可能通过微生物-肠-脑轴直接或间接作用于人体代谢过程、免疫系统及神经系统,影响包括ASD的发病和发展。人群病例对照研究发现,ASD儿童母亲肠道菌群中变形菌门、阿尔法变形菌、莫拉克塞拉科和不动杆菌数量高于对照组儿童母亲,而且这些微生物组特征与她们孩子的微生物组相关[28],提示孕期孕妇的肠道菌群种类和数量可用于子代ASD早期预测因子。
(8)遗传与ASD。ASD发生主要与遗传有关,但与ASD发生风险显著相关的反而是稀有遗传变异。目前所发现的罕见或新生变异/基因或位点单独最多只能解释1%～2%的患者,所有已发现的新生或罕见遗传变异只能解释大约30%的ASD患者[29-30]。ASD的遗传因素存在高度的异质性且变异数量众多,如果仅应用几个遗传因素的话,预测作用有限,采用全基因组数据则成本高昂,用于早期预测成本效益比不佳。
2.与ASD早期预测有关的指示因子:
(1)生物标志物。一项系统综述汇总了280篇涉及生物标志物的儿童ASD论文,这些论文一共涉及了940种生物标志物,包括细胞因子、生长因子、氧化应激指标、神经递质和激素,其次是神经生理学、神经影像学和其他生理测量。其中有755种为唯一报告,剩余不足200种标志物在多篇论文中进行了报告,但多数指标的研究结果不一致。研究较多的标志物中有3项以上研究结果一致的有谷胱甘肽、IL-6、血清素、γ-氨基丁酸、催产素[31]。
(2)超声检查指标。回顾研究发现,ASD胎儿妊娠20～26周和28～36周头围的过度生长较为显著,而胎儿身体其他参数正常生长,表明头部过度生长并非由整体身体生长引起,在同一组儿童中,产后也观察到了头部过度生长[32]。另一项纵向研究在妊娠12周、20周以及26～30周之间进行二维超声检查,测量头围(HC)、脑室房(VA)和小脑横径(TCD),在18～20个月时,幼儿孤独症量表(Q-CHAT)评分与妊娠20周时的TCD大小以及28周时的HC呈正相关,这一结果在单变量分析和控制性别、母亲年龄和出生体重的多元回归模型中均得到了验证。超声检查头围及增速、脑室房和小脑横径,可用于孕期ASD早期预测的指示指标之一。胼胝体缺失(complete agenesis of corpus callosum,ACC)除可导致大脑半球间信息传递受限外,还可并发其他神经系统障碍,如癫痫、ASD、运动行为异常、学习障碍、社交障碍、中-重度神经或智力发育迟缓等[33],超声检查是否存在ACC可用于孕期ASD早期预测的指示指标之一。
(3)核磁共振成像(MRI)。ASD病例的MRI影像显示大脑存在皮质增厚随后突触修剪、脑区体积变化、白质连接异常、杏仁核等脑区功能异常以及神经递质失衡[34],国内外多项研究报道在婴幼儿期使用MRI进行ASD预测[35-37]。MRI具有多角度、多层面成像,不受羊水及孕妇体型、胎儿体位影响等特点,可以准确检查胎儿脑部异常结构,可用于ASD早期预测,然而MRI检查价格昂贵,且由于孕妇对MRI是否影响胎儿健康存在误解,目前在国内外不易被孕妇所接受,因而难以用于孕期ASD预测。
儿童ASD早期预测因子总结见表1。
表1 儿童ASD早期预测因子一览表
分类危险因素风险因子(增加或减少疾病发生/发展)社会人口学特征生活方式孕期营养孕期疾病孕期精神状况孕期药物使用肠道微生物群遗传年龄父亲吸烟父亲肥胖母亲孕期吸烟外祖母孕期吸烟孕前二手烟暴露的幼儿从孕前到孕期持续暴露于二手烟酒精暴露产前复合维生素/多种微量营养素补充与适度叶酸摄入维生素D充足水平母体感染(如流感、TORCH病原体)妊娠中期严重感染异常的孕期增重(GWG)母亲在妊娠早期的肥胖妊娠期糖尿病(GDM)肥胖合并GDM的孕妇妊娠期高血压疾病孕期抑郁孕期焦虑孕期抗生素暴露妊娠期使用抗抑郁类药物通过微生物-肠-脑轴直接或间接作用于人体代谢过程、免疫系统及神经系统遗传因素存在高度的异质性且变异数量众多指示因子(在疾病发生/发展过程中伴随出现)生物标志物超声检查指标核磁共振成像细胞因子生长因子氧化应激指标神经递质激素神经生理学神经影像学其他生理测量谷胱甘肽IL-6血清素γ-氨基丁酸催产素头围增速脑室房小脑横径胼胝体缺失大脑存在皮质增厚随后突触修剪脑区体积变化白质连接异常杏仁核等脑区功能异常神经递质失衡
二、 ASD早期预测模型
目前ASD尚缺乏有效治疗药物,主要治疗途径为康复训练,最佳治疗期为6岁前,如能在3岁前接受科学干预,可不同程度改善患儿症状和预后,因此,早发现、早诊断是ASD防治的关键。为早期发现ASD,国际和国内学者进行了多项儿童ASD早期预测的研究。
国际研究目前多采用队列研究设计,早期预测ASD的时间窗口从12～24个月[38-40]逐渐提前到12月龄之内[41-44]。研究常采用的预测指标包括MRI影像学指标、脑电波指标(EEG)、神经系统发育指标、生物标志物、筛查量表等,也有超大型队列研究或利用全国出生数据库的研究采用婴幼儿的医疗保健数据进行ASD预测。一项采用机器学习对30 660名0～10岁进行儿童ASD预测的研究,预测自变量涵盖了从出生到儿童早期发育的多个方面,包括人口统计学信息、发育里程碑、出生和医疗状况等,采用Logistic回归和3种机器学习方法(决策树、随机森林和极端梯度提升),预测模型的灵敏度和特异度随预测时间窗口后移逐渐升高:0至2岁时AUC为0.920,灵敏度和特异度未明确列出;2至4岁时灵敏度为0.805,特异度为0.829;4至10岁时灵敏度为0.546,特异度为0.95[39]。Shen等采用多中心纵向研究设计,使用MRI测量了342名6月龄婴儿的额外脑脊液、脑容量,结合月龄及性别进行ASD预测,模型的敏感度为0.66,特异度为0.68[45]。另一项纵向研究中使用MRI测量了6～12月龄婴儿的大脑表面积增长指标并进行预测,模型的敏感度为0.88,特异度为0.95[46]。使用脑电图(EEG)可以比MRI的预测时间窗口更加提前,但在预测研究中基本仅用于儿童:Bosl采用EEG测量188名3月龄婴儿的非线性特征,使用机器学习方法进行预测,模型的敏感度为0.82,特异度为0.99[47];而Gabard-Durnam 等测量3～12月龄婴儿的额叶EEG频谱功率进行预测,敏感度与Bosl等研究同样为0.82[48]。Zwaigenbaum等使用孤独症量表对681名3～12月龄婴幼儿进行随访筛查并预测,在6、9和12个月龄时灵敏度分别为0.57、0.60和0.52,模型的特异度分别为0.51、0.53和0.74[49]。2022年利用一项前瞻性队列研究的220名研究对象开展巢式病例对照研究,使用质谱分析1月龄婴儿的头发样本中的元素代谢,并在4岁时进行ASD的临床诊断,采用机器学习方法在1月龄时预测ASD患病风险,模型的灵敏度为96.4%,特异度为75.4%[44]。2023年有大样本队列研究(n=45 080名)利用出生队列的电子健康数据在婴儿30日龄时进行ASD预测,模型的灵敏度为45.5%,特异度为90%[42]。2024年一项回顾性队列研究利用以色列全国1 187 397名婴幼儿的常规生长发育监测数据,仅使用预测年龄之前可用的信息如人口学和出生相关变量、每次访视时的生长指标、生长里程碑指标等进行模型训练和评估,模型的预测时间窗口在12月龄时的特异度就达到95%,18～24个月龄时AUC为0.83,灵敏度为45.1%[50]。
国内进行儿童ASD患病预测模型的研究主要采用病例对照研究设计[51-68],研究对象年龄从1岁～18岁,研究多采用与幼儿神经系统相关的发育指标、神经化学指标、筛查量表或核磁共振影像进行预测,个别研究使用流行病学和临床常规资料。国内学者自研了12、18、24、30和36月龄5个预警工具,2018年对8225名12月龄幼儿进行调查,并随访记录不同月龄的异常征象至36月龄,5个预警工具在各自预测时间窗口的灵敏度分别为0.588、0.667、0.844、0.909、0.935,呈现预测时间窗口越晚预测准确性越高的规律[69]。有研究使用眼动注视特征(包括眼动注视点数、注视时间、注视时间百分比),在幼儿2～6岁时进行预测研究,其灵敏度为68.9%,特异度为72.4%[65]。2020年有研究基于肠道微生物与中枢神经系统相互作用原理,选取其中三类神经化学代谢物(对甲酚、氨基酸类及HPAA糖皮质激素)为指标,使用logistic回归对108名4～7岁的ASD病例和对照进行预测,3类指标联合预测模型的灵敏度达0.97以上,特异度达0.96[70]。采用核磁共振成像最新技术(rs-fMRI、DTI等)进行3岁以上儿童ASD预测的病例对照研究结果显示,准确率达85%[35-36]。个别研究采用社会人口学、妇女孕前和孕期健康状况、产时以及产后指标进行ASD预测。2024年一项大样本多中心研究招募了1 498名ASD儿童及1 443名正常发育儿童,中位年龄为4.3岁(四分位距:3.3～5.4岁),收集人口学信息、孕前和孕期健康以及孕期暴露等信息孕产期风险因素,采用Logistic回归和机器学习方法进行ASD预测,外部验证队列上的准确度为66.2%,灵敏度为59.1%,特异度为73.5%[51]。国内进行ASD早期预测的研究仅有几项[52,57,65]。2023年有回顾性研究选取18～48月龄的ASD病例和对照共692名,采用儿心量表评估神经系统发育水平,应用机器学习方法进行模型训练和预测,最高分类准确度达86.71%[71]。预测研究的时间窗口多数在24月龄以上,灵敏度在65%以上。国内预测研究多数采用传统统计方法,最近几年开始逐渐采用机器学习或深度学习方法,比传统Logistic回归的预测准确性有一定提升[51-52,60,72]。
不论国际还是国内,采用病例对照研究设计的灵敏度和特异度虽然高于队列研究设计,但预测时间窗口远晚于队列研究设计,已经错过了幼儿语言发育等敏感时期。国内绝大数的ASD预测研究采用病例对照研究设计,虽然预测的准确性相对较高,但由于预测时间窗口较晚,实用性较差。与儿童ASD存在关联的因素多在孕前和孕期,国际上采用队列研究进行早期预测的报道较多,预测时间窗口最早为30日龄,比国内早11个月以上,有多项大样本回顾性研究利用孕前和孕期各种因素数据在婴幼儿期进行儿童ASD预测,但尚未见在孕期进行早期预测的报道。利用孕前和孕期数据,把预测时间窗口提前到孕期,采用队列设计在孕期就进行ASD早期预测,存在科学性和可能性。
在中国出生人口连续下降的严峻态势下,研究ASD早期预测模型,在孕期更早阶段进行子代ASD高风险孕妇的筛查,并对筛出的孕妇及时有针对性地进行妊娠管理,从而降低子代ASD的发生风险,以及尽早对高风险婴幼儿进行随访,筛查诊断ASD和提供干预服务,从而促进ASD儿童的健康,将有非常重要的意义及应用前景。
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