不孕不育是一个公共健康问题,影响20%～30%的育龄女性,且近年来呈上升趋势。多种因素如妇科炎症致输卵管梗阻、卵巢排卵功能障碍、子宫内膜异位症、年龄、心理压力、免疫因素、内分泌因素、血栓前状态等均可损害女性生育力,导致不孕症及不良妊娠结局[1-2],继而严重影响患者的身心健康、家庭功能及社会关系。近年已发现肠道菌群与多种生育相关疾病有关联,如多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症、复发性流产、子宫内膜炎等,肠道菌群可与生育相关疾病相互作用加重病情,但其机制研究还很有限。本文拟对肠道菌群失调与4类生育相关疾病的作用机制及治疗措施进行阐述,为生育相关疾病的诊治提供新的思路和见解。
一、人体肠道菌群概述
在人体的黏膜和屏障表面组成性地定居了数万亿个微生物,其中胃肠道内包含着500～1000种不同的细菌、真菌和病毒,数量最多、种类最丰富,在机体营养代谢、防御感染以及调节免疫等方面起关键作用[3]。肠道微生物物种含有330万个基因,约是人类基因组基因总数的一百多倍,又被称为人体的第二个基因库。肠道菌群(gut microbiota,GM)主要由厚壁菌门和拟杆菌门组成,约占90%。厚壁菌门约200属,其中梭状芽孢杆菌属占主导地位;拟杆菌门以拟杆菌和普氏菌属为主;放线菌门比例较少,以双歧杆菌属为代表。饮食习惯、环境、年龄、抗生素的使用等均影响肠道微生物稳态,导致肠道菌群组成、肠代谢变化,影响机体免疫系统、内分泌系统、代谢系统等变化,从而影响疾病发生、发展[4-5]。许多人类疾病被发现与微生物群落中的失衡有关,包括微生物多样性减少、存在潜在有害微生物或缺乏有益微生物。
二、肠道菌群与多囊卵巢综合征
多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)以雄激素过高、持续排卵障碍、卵巢多囊样改变为特征,是女性不孕症最常见的一种内分泌疾病。近年发现肠道菌群失调、肠代谢紊乱可与PCOS相互作用导致病情加重,且PCOS患者肠道菌群与胰岛素抵抗、高雄激素血症、慢性炎症和代谢综合征的发生和发展有关[6]。
多位学者研究证实PCOS患者肠道菌群失衡、肠代谢紊乱。Chu等[7]通过宏基因组测序发现PCOS组患者GM中粪副拟杆菌、脆弱拟杆菌以及埃希氏菌和志贺氏菌增加,可能与代谢紊乱和严重炎症有关;而对照组GM中普氏粪杆菌富集,其产生丁酸脂是肠道上皮细胞的重要能量来源,补充丁酸可减少卵巢局部炎症因子的表达并改善卵巢功能。实验发现PCOS组患者GM中,拟杆菌属、副拟杆菌属、乳酸杆菌、梭杆菌、埃希氏菌属、志贺氏菌属增加,而有益菌毛螺菌属、普氏菌属减少,产生短链脂肪酸和代谢胆汁酸减少,与之前研究结果相符[8]。有学者鉴定出PCOS组患者与健康人群GM之间存在64种显著差异菌株且有一半在PCOS患者中富集,多数是促炎和机会致病菌,如梭状芽孢杆菌、假单胞菌-M1和金黄色葡萄球菌等;在属水平上,放线菌、链球菌和瘤胃球菌科被确定为危险因素,Candidatus Soleaferrea、毛螺菌科和瘤胃球菌UCG-011是保护因素[9]。Qi等[10]发现PCOS患者GM中普通拟杆菌显著升高,伴随甘脱氧胆酸和牛磺熊去氧胆酸水平降低。由于甘脱氧胆酸间接诱导IL-22分泌进而改善PCOS表型,相反PCOS患者体内甘脱氧胆酸的低水平状态会导致IL-22分泌减少,可能与PCOS特征性表现相关;而接受额外IL-22治疗可逆转PCOS小鼠的胰岛素抵抗、动情周期紊乱、卵巢形态异常和胚胎数量减少[11]。进一步的研究证实拟杆菌是PCOS的关键微生物生物标志物,具有诊断价值。
多种药物治疗可通过调节肠道菌群和代谢产物,有效改善PCOS的病理状况。肠杆菌(EcN)-基因控制益生菌,可通过促进性激素水平、卵巢组织形态的恢复、抑制肠道菌群数量、促进氨基糖和核苷酸糖代谢来改善PCOS小鼠IL-22水平降低和颗粒细胞线粒体损伤[12]。超氧化物歧化酶模拟物(Tempol)也被发现可通过增加瘤胃球菌_1属的丰度并减少瘤胃球菌_2、葡萄球菌、艾德昂菌和棒状杆菌属的丰度恢复PCOS大鼠肠道菌群,还可减弱其血清胆汁酸和水苏糖水平的降低进而减少肠道氧化应激、调节肠代谢和宿主代谢相互作用进而改善PCOS表型,并且水苏糖给药可改善PCOS大鼠的卵巢功能障碍,如改善动情周期紊乱、卵巢形态破坏、血清睾酮水平升高和细胞凋亡[13]。omega-3 PUFA作为强抗氧化应激和抗炎剂,也可增加有益细菌的丰度;可能直接抑制炎症因子;其缓解胰岛素抵抗的机制涉及肠道菌群,补充omega-3 PUFA可改善内分泌失调、卵巢功能障碍和胰岛素抵抗[14]。Huang等[15]研究证实PCOS小鼠GM中阿克曼氏菌减少、革兰氏阴性菌(脱硫弧菌和伯克霍尔德氏菌)丰度升高,肠道菌群失调伴随细菌脂多糖(LPS)升高可以使血清和卵巢IFN-γ升高,可增强巨噬细胞焦亡进而破坏雌激素的产生并促进颗粒细胞凋亡,但双硫仑和二甲双胍可增强肠道阿克曼氏菌丰度并抑制巨噬细胞焦亡,是PCOS的潜在治疗策略。在评估菊粉和二甲双胍对PCOS小鼠肠道菌群影响的研究中,发现菊粉可致PCOS小鼠有益的双歧杆菌、乳杆菌增多,变形菌(可产生内毒素)、幽门螺杆菌、副沙门氏菌减少;二甲双胍可致PCOS组幽门螺杆菌减少,两组小鼠均出现血浆内毒素降低、雌二醇水平升高、卵巢形态改善、血浆和卵巢TNF-α、IL-6和IL-17A降低、IL-10升高,表明菊粉和二甲双胍通过抗炎和调节肠道菌群缓解PCOS[16]。近些年益生元、Diane-35益生菌、柚皮素、生酮饮食、奥利司他以及中药小檗碱、补肾化痰方、玉林通补方、芍药甘草汤、中药补肾化痰方等均被证实通过调节机体肠道菌群和代谢产物、抑制炎症等对PCOS有治疗作用。
三、肠道菌群与子宫内膜异位症
子宫内膜异位症(endometriosis,EMT)是一种雌激素依赖性的子宫内膜腺体和间质植入子宫外的慢性炎性疾病,常常导致疼痛和不孕,育龄妇女患病率为10～15%。肠道菌群可破坏免疫功能并导致慢性炎症,有利于增加组织粘附和血管生成导致EMT发生;EMT的形成与干细胞招募、血管生成和炎症有关,也出现肠道菌群改变。
多项研究表明EMT小鼠及患者肠道菌群出现特征性改变。Yuan[17]首次通过16SrRNA测序发现EMT小鼠厚壁菌门/拟杆菌门比例明显升高1倍,可能与炎症有关,双歧杆菌的数量也有所增加。既往研究证实EMT病变形成早期不会引起明显的肠道菌群失调,可能后期由长期肠道紊乱和损伤引起,Shan等[18]检测12名III-IV期EMT患者和12名健康对照者粪便和血液样本,发现EMT组肠道菌群的α多样性较低,厚壁菌门/拟杆菌门比例较高,并且EMT组普雷沃氏菌_7丰度最高,对照组中粪球菌_2丰度最高;EMT组血清E2和IL-8水平显著升高提示炎症反应;此外布劳特氏菌和毛螺菌科丰度与雌二醇水平呈正相关。后有学者再次研究发现14名III-IV期EMT女性GM中志贺氏菌、大肠杆菌占优势;在属水平上斯尼思菌、巴恩斯氏菌和加德纳菌属显著减少;其中两名患者因深部浸润EMT行节段性结肠切除术,由此指导肠道菌群分析用于预测肠道切除可能性[19]。后在EMT小鼠实验中发现肠道菌群主要特征为厚壁菌门/拟杆菌门比例增加和瘤胃球菌科丰度减少[20]。
多种药物可减轻EMT炎症反应,这可能与厚壁菌门/拟杆菌门比率的降低有关。来曲唑和中药少腹逐瘀汤均减轻了异位和在位子宫内膜组织的炎症反应[20]。另有一项研究发现广谱抗生素治疗后EMT小鼠肠道菌群多样性降低、子宫内膜异位病变受到抑制,说明肠道菌群促进EMT进展,并且发现甲硝唑可能通过减少拟杆菌的生长来抑制小鼠子宫内膜异位病变的生长[21];并且EMT改变肠道菌群组成,导致瘤胃球菌减少进而减少短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFA),尤其是丁酸盐的生物合成,其通过至少三种机制减少EMT病变生长,而正丁酸盐补充治疗后可改善,瘤胃球菌也可作为EMT的潜在生物标志物[22-23]。代谢物奎尼酸被发现可促进EMT病变生长,不促进病变形成,为粪便代谢物诊断EMT成为可能[24]。另有研究发现卵巢EMT患者和深部浸润型EMT患者肠道菌群中发现EMT革兰阴性菌显著富集,可能通过脂多糖影响异位病灶的免疫微环境促进疾病进展,还可能与氨基酸代谢和转运蛋白基因有关[25]。鹅脱氧胆酸(chenodeoxycholic acid,CDCA)及其衍生物也可通过激活初级胆汁酸受体来改善肠道菌群,以及与RORγt结合并促进mitoROS产生来调节Th17/Treg细胞进而影响EMT进展,可能成为EMT靶向治疗药物[26]。近些年发现α-亚麻酸、化瘀解毒方、中药少腹逐瘀汤和来曲唑也可降低了厚壁菌门/拟杆菌门的比例、降低炎症反应来减轻EMT引起的炎症。
四、肠道菌群和复发性流产
反复妊娠丢失是指怀孕24周前两次及两次以上的妊娠丢失(既往研究多用复发性流产(recurrent spontaneous abortion,RSA),影响1-2%的育龄妇女,其病因包括染色体因素、遗传、解剖、内分泌、免疫和环境因素。从免疫学角度认为,肠道菌群失调可能引发全身慢性低水平炎症,改变母胎界面免疫状态,触发血栓前状态,与不明原因复发性流产关系(unexplained recurrent spontaneous abortion,URSA)关系密切。
多项研究表示RSA患者肠道菌群发生改变。Liu等[27]首次研究发现RSA患者肠道菌群丰富度、多样性均显著降低;血清中IL-2、IL-17A、IL-17F、TNF-α、IFN-γ显著增加,其中T1反应IL-2、TNF-α、IFN-γ不利于胎儿存活,TNF-α抑制滋养层细胞的侵入,小鼠母胎界面IL-17异常升高导致流产,给予IL-17抗体后可预防URSA,表明RSA妇女有通过T1和T17介导发生早期炎症的倾向;普雷沃菌_1、普雷沃菌科_UCG_003、月形单胞菌_1等优势菌群也明显减少;此外富含组氨酸代谢的1,4-甲基亚胺唑醋酸和咪唑丙酸的粪便浓度显著增加,这对RSA有预测价值。另有学者对比20例RSA免疫抗体阳性妇女(阳性组)和20例免疫抗体阴性妇女(阴性组)的肠道菌群,发现阳性组多样性更高、拟杆菌属相对丰度最高;阴性组杆菌属、丹毒丝菌科_UCG-003、粪杆菌、普雷沃氏菌_9相对丰度较高;两组中丰度较高的拟杆菌和布劳特氏菌曾在RSA妇女中多见;两组显著差异菌属(如普雷沃氏菌_9、肠球菌、巨球型菌属、粪厌氧棒状菌)可作为阳性免疫抗体相关RSA的治疗靶点[28]。还有一项研究分析RSA患者相较正常女性,肠道菌群中酵母菌、肠球菌、肠杆菌与升高,乳杆菌、双歧杆菌降低[29]。另外肠道菌群与中医肾虚血瘀型RSA密切相关,URSA肾虚血瘀型未孕患者肠道菌群中厚壁菌门丰度降低,拟杆菌门和放线菌门丰度上升;与Liu等研究均发现优势菌丰度降低,这可能与URSA的发生有关[27、30] ;厚壁菌门主要是机会性致病菌韦荣氏球菌科丰度升高,可产生酶和外毒素,有强侵袭力;有益菌乳酸菌科丰度降低;粪球菌属可抗炎并产生丁酸盐,但粪球菌增多抗炎作用明显,过度免疫抑制可导致流产。
中药治疗、益生菌、营养干预被证实对治疗RSA有效。曾有研究通过比较发现在常规西药治疗早期URSA肾虚血瘀证的前提下,补肾活血汤加减治疗炎症因子低;APTT、TT、PT高,纤维蛋白原低;肠球菌、酵母菌和肠杆菌数量低,双歧杆菌和乳杆菌高,其机制可能与降低机体炎症反应、调节肠道菌群及凝血功能有关,并且加用益生菌可加速菌群平衡恢复[31]。此外营养干预也可能够修复肠道屏障功能,减轻炎症,使母胎免疫耐受平衡。
五、肠道菌群与子宫内膜炎
肠道菌群在感染引起的炎症中发挥着重要作用。急性子宫内膜炎以全身发热、盆腔疼痛和白带增多为特征;慢性子宫内膜炎是持续性子宫黏膜局部感染伴有间质中浆细胞过度渗出,常与子宫内膜异位症、反复着床失败、复发性流产以及不孕相关。
越来越多的证据表明肠道微生物群在子宫内膜炎的发生发展中发挥着重要作用。Dong等[32]研究发现子宫内膜炎小鼠在属水平上致病菌如克雷伯菌属、Lachnoclostridium_5和柠檬酸杆菌丰度增多,并且血液IL-6、IL-1β、TNF-α水平升高提示炎症反应;对照组有益菌如克里斯滕森菌R-7_group和副萨特氏菌属升高;此外急性子宫内膜炎改变肠道代谢物浓度,影响了胆固醇代谢、初级胆汁酸生物合成以及维生素消化和吸收的代谢途径。Hu等[33]发现LPS诱导的子宫内膜炎小鼠肠道菌群组成中肠杆菌和拟杆菌减少,变形杆菌和密螺旋体增多,推测肠杆菌数量减少可能与子宫内膜组织发生过度生长有关,变形杆菌和密螺旋体具有致病性;炎症因子水平升高,与炎症相关的桦褐孔菌多糖(inonotus obliquus polysaccharide,IOP)降低,IOP治疗后改善子宫内膜炎。曾有学者在临床实践中发现便秘母猪患子宫内膜炎的风险增加,暗示肠道菌群与子宫内膜炎的发生有关,于是研究发现四头子宫内膜炎母猪肠道菌群多样性显著降低;乳杆菌属、嗜冷菌属、假单胞菌属、大肠杆菌-志贺氏菌属的丰度显著升高,推测可能与母猪子宫内膜炎的发病有关,与前者研究结果不相符可能与种族、样本数量等有关[34]。
多种药物可调节肠道微生物、改善子宫内膜炎。与前人研究结果相同,抗生素治疗的小鼠肠道菌群多样性和丰富度降低;机会性肠杆菌科富集;乳酸菌被耗尽(AhR配体主要生产者),故子宫AhR和Cyp1a1蛋白表达均变低,大肠杆菌诱导后发生的子宫内膜炎加重;而膳食补充色氨酸、AhR配体以及补充乳酸杆菌均可增加AhR配体,通过修复屏障功能和抑制炎症减轻子宫内膜炎[21、35]。干扰素-tau(IFN-τ)被发现可增强紧密连接蛋白表达水平,改善子宫内膜组织屏障,明显减轻小鼠子宫内膜炎;尤其是12h内,IFN-τ可调节片球菌、葡萄球菌、肠杆菌,可能通过降低肠杆菌丰度影响子宫组织中重要代谢产物的表达水平从而发挥抗炎作用;此外,子宫内膜炎与11种不同代谢物和4条代谢途径有关[36]。短链脂肪酸(SCFA)是肠道厌氧细菌发酵的主要代谢产物,具有抗炎特性,抗生素预处理的小鼠粪便中SCFA水平显著降低、病原体负荷增加、中性粒细胞吞噬能力和反应性降低,并且诱导后发生的子宫内膜炎更重,说明SCFA含量降低是肠道菌群失调引发子宫内膜炎的危险因素,而丁酸钠或丙酸钠预处理可改善,丁酸梭菌也有同样的作用[37、38]。脱氧胆酸(deoxycholic acid,DCA)作为肠道菌群的天然代谢物也可通过抑制子宫内膜上皮细胞中TNF-α和IL-1ß的产生、调节TGR5/PKA/NF-KB信号通路保护子宫内膜屏障并抑制炎症反应[35]。中药盐酸小檗碱也对子宫内膜炎有效,是清热解毒和抗肠道细菌感染的传统良药[39]。
综上所述,肠道菌群失调与各类生育相关疾病相互作用导致病情加重。各类生育相关疾病肠道菌群改变和治疗有效的药物见表1。目前16SrRNA及宏基因检测肠道菌群作为一种新的诊疗方法,从诊断方面:肠道菌群特异性改变及其引起的代谢物、细胞因子等水平的变化有助于疾病的诊断及预测疾病的进展。从治疗方面:膳食纤维可有效地塑造微生物系统并增强关键微生物代谢产物的产生;益生菌有抗炎活性和调节肠道菌群的作用;FMT也被多次证实在动物实验及人体疾病中有效;抗生素影响肠道菌群多样性及细菌相对丰度从而影响患者的代谢、免疫,需临床上更加斟酌用药;通过对特异性代谢物的补充如短链脂肪酸、色氨酸等及特异性菌群作为靶向治疗的研究均是未来可以努力探索的方向;其它已被证实可通过调节肠道菌群进而修复肠道屏障、抑制炎症的药物均对临床治疗有指导意义。肠道菌群与生育相关疾病密切相关,未来我们需继续深入探索相关性、生物学机制及药物作用机制,并逐渐应用于临床,保卫女性生殖健康和幸福生活。
表1 肠道菌群与几种常见生育相关疾病研究概况
疾病文献对象菌群变化治疗有效的药物PCOS[7,8]人↑粪副拟杆菌、脆弱拟杆菌、埃希氏菌、志贺氏菌↓毛螺菌属、普氏菌属肠杆菌(EcN)-基因控制益生菌、超氧化物歧化酶模拟物(Tempol)、水苏糖、omega-3 PUFA、菊粉、二甲双胍EMT[17,18,20]人↑厚壁菌门/拟杆菌门比例正丁酸、鹅脱氧胆酸及其衍生物RSA[27]人↓普雷沃氏菌_1;普雷沃氏菌科_UCG_003和月形单胞菌属_1免疫治疗、营养干预、益生菌[29]人↑酵母菌、肠球菌、肠杆菌↓乳杆菌、双歧杆菌子宫内膜炎[32]鼠↑致病菌如克雷伯菌属、Lachnoclostridium_5、柠檬酸杆菌↓有益菌克里斯滕森菌R-7_group、副萨特氏菌属[33]鼠↓肠杆菌、拟杆菌↑变形杆菌、密螺旋体色氨酸/AhR配体/乳酸杆菌、干扰素-tau、丁酸钠/丙酸钠/丁酸梭菌、脱氧胆酸
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