妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)与妊娠期高血压(gestational hypertension, GHP)是孕期最常见的两种并发症。GDM与GHP能够增加剖宫产、早产、难产、胎膜早破、宫内感染、巨大儿、死胎、胎儿畸形等母婴不良妊娠结局的发生率,还能够增加近远期高血糖与高血压的风险[1-2]。此外,GDM还能够导致新生儿低血糖,GHP能够导致子痫前期与孕妇死亡,而GDM合并GHP能够大大提高不良妊娠结局的风险[3]。随着生活方式的改变与生活水平的提高,孕妇营养不断改善,孕期摄入能量增多,导致GDM与GHP的发病率同时逐年上升。中国GDM发病率已经从2010年的4%上升至2020年的21%[4],GHP的整体发病率为3.3%～9.5%[5-6],但GDM合并GHP的关注度较少,且致病因素尚未明确,对GDM合并GHP的影响因素研究有助于高危人群管理,降低GDM合并GHP及其相关不良妊娠结局的发生风险。
GDM与GHP可能存在共同的影响因素,如孕期体重增长过多、肥胖等。中国人群孕期体重适宜增长范围是近年来热门讨论的话题,孕早期是胚胎发育的关键时期,也是预防GDM与GHP的窗口期,孕早期体重增长与GDM合并GHP的发生风险是否有关仍然有待深入研究。因此,本研究选取湖北省某大型妇幼保健机构的孕产妇作为研究对象,探索孕早期体重增长对GDM、GHP、以及GDM合并GHP的综合影响。
对象与方法
一、对象
本研究回顾性收集2021年4月至2022年4月在湖北省某大型妇幼保健机构的孕产妇产检资料,纳入个人信息资料完整、孕前与孕早期(孕12～13周)体重信息记录完整的资料3 214例,剔除17例2型糖尿病,64例孕前慢性高血压,87例双胎孕产妇,最终纳入有效样本3 046例,其中对照组2 013例(非GDM与非GHP组),GDM组781例,GHP组182例,GDM合并 GHP(GDM &GHP)组70例。本研究通过湖北省妇幼保健院伦理委员会批准[2021XM005]。
二、方法
1. 观察指标:本研究的所有观察指标均来源于医院信息系统与孕产妇产检手册。孕妇一般个人信息包括年龄、血型、高血压家族史(三代直系亲属)、糖尿病家族史(三代直系亲属)、孕次和产次信息。此外,收集孕妇身高、孕前体重与孕早期体重。孕前体质指数(body mass index, BMI)的计算方式为体重(kg)/[身高(m)]2。孕早期体重增长水平采用两种方式进行评估。一方面采用四分位间距将孕早期体重增长水平分为4个区间,分别为Q1(≤0 kg)、Q2(0<～≤1.0 kg)、Q3(1.0<～≤2.7 kg)和Q4(>2.7 kg);另一方面,根据2022年国家卫健委发布的《妊娠期妇女体重增长推荐值标准》[7],将孕早期体重增长划分为三个等级,即过低、适宜、过高。
2. 结局指标:(1)GDM的诊断标准参照临床诊断《妊娠合并糖尿病诊治指南(2014)》[8],在妊娠24～28周进行口服75 g OGTT试验。诊断标准为①空腹血糖(OGTT-空腹)≥5.1 mmol/L;②1 h血糖(OGTT-1 h)≥10.0 mmol/L;③2 h血糖(OGTT-2 h)≥8.5 mmol/L。任何1点达到上述标准即可诊断为GDM。(2)GHP的诊断标准参照《中国高血压防治指南(2018年修订版)》[9],即收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg。(3)GDM 合并GHP的诊断参照上述诊断标准,本研究将GDM 合并GHP作为结局指标之一。
3. 统计学处理:研究对象不同亚组的组间比较采用卡方检验,采用无序多分类Logistic回归分析孕早期体重增长对GDM、GHP、GDM合并GHP的影响。其中,卡方检验与无序多分类Logistic回归分析采用SAS 9.4软件。此外,采用R软件的“rms”包进行nomogram分析,对GDM合并GHP的发生风险进行预测,采用预测概率与实际结局的灵敏度(sensitivity)和特异度(specificity)绘制受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC),并采用ROC曲线下面积(area under the ROC curve,AUC)评估模型的预测效能,AUC值越大表示模型预测效果越好。P<0.05表示差异具有统计学意义。
结 果
一、孕产妇一般个人信息
单因素分析结果表明,GDM、GHP、GDM合并GHP的发病情况与孕产妇年龄、血型、高血压家族史、糖尿病家族史、孕次、产次、孕前BMI、孕早期体重增长有关(P均<0.05),见表1。
表1 孕产妇一般个人信息与GDM、GHP、GDM合并GHP的单因素分析 [例(%)]
Table 1 Univariate analysis of general characteristics of pregnant women in relation to GDM, GHP, GDM and GHP [n(%)]
VariablesControl# (n=2013)GDM(n=781)GHP(n=182)GDM & GHP(n=70)Age (years) <30929(46.1)263(33.7)96(52.8)29(41.4) 30≤-<35845(42.0)377(48.3)70(38.4)27(38.6) ≥35239(11.9)141(18.0)16(8.8)14(20.0)Blood type▲ O604(36.7)200(32.3)49(32.9)12(22.6) A484(29.4)213(34.4)36(24.2)24(45.3) B411(25.1)160(25.8)49(32.9)15(28.3) AB145(8.8)47(7.5)15(10.0)2(3.8)Family history of hypertension▲ No1 769(88.0)674(86.4)147(80.8)57(81.4) Yes240(12.0)106(13.6)35(19.2)13(18.6)Family history of diabetes▲ No1 924(95.8)709(90.9)168(92.3)66(94.3) Yes85(4.2)71(9.1)14(7.7)4(5.7)Gravidity▲ 1987(49.5)333(43.1)113(63.1)33(52.4) 2-3844(42.3)350(45.3)53(29.6)24(38.1) >3164(8.2)89(11.6)13(7.3)6(9.5)Parity▲ 11 379(69.1)493(63.9)152(84.9)45(71.4) ≥2616(30.9)279(36.1)27(15.1)18(28.6)Pre-pregnancy BMI (kg/m2) <18.5366(18.2)76(9.7)14(7.7)4(5.7) 18.5≤-<241 430(71.0)533(68.3)130(71.4)33(47.1) 24≤-<28177(8.8)147(18.8)25(13.7)21(30.0) ≥2840(2.0)25(3.2)13(7.2)12(17.2)Weight gain in the first trimester (kg) Q1 (≤0)720(35.8)273(35.0)69(37.9)22(31.4) Q2 (0<-≤1.0)410(20.4)122(15.6)26(14.3)14(20.0) Q3 (1.0<-≤2.7)403(20.0)160(20.5)45(24.7)16(22.9) Q4 (>2.7)480(23.8)226(28.9)42(23.1)18(25.7)Weight gain in the first trimester Low368(18.3)134(17.2)32(17.5)12(17.1) Approperiate1 067(53.0)375(48.0)100(55.0)38(54.3) High578(28.7)272(34.8)50(27.5)20(28.6)
#Pregnant women without GDM and GHP; ▲existing missing data; categorized according to the recommended weight gain standards for pregnant women
二、GDM、GHP、GDM合并GHP的影响因素分析
以非GDM与非GHP的孕产妇作为对照组的无序多分类Logistic回归结果表明,年龄是GDM发生的危险因素(OR=1.48,95% CI：1.26～1.73)。与O型血的孕产妇相比,A型血的孕产妇发生GDM的风险高(OR=1.40,95% CI：1.11～1.77)。糖尿病家族史是孕产妇GDM发生的危险因素(OR=1.87,95% CI：1.26～2.76)。24≤孕前BMI<28 kg/m2是GDM发生的危险因素;趋势性检验的结果表明,孕前BMI越高,GDM的发生风险越高(P趋势<0.001)。此外,孕早期体重增长过多(Q4)也是GDM的危险因素(OR=1.34,95% CI：1.04～1.71)。
与GDM类似,高血压家族史(OR=1.67,95% CI：1.06～2.64)、孕前BMI≥28 kg/m2(OR=3.39,95% CI：1.64～7.00)是GHP发生的危险因素。此外,与初产妇相比,经产妇(产次≥2)是GHP的保护因素(OR=0.43,95% CI：0.26～0.71)。
与O型血的孕产妇相比,A型血是孕产妇发生GDM合并GHP的危险因素(OR=2.31,95% CI：1.10～4.84)。24≤孕前BMI<28 kg/m2及孕前BMI ≥28 kg/m2是孕产妇GDM合并GHP的危险因素;孕前BMI越高,GDM合并GHP的发生风险显著升高(P趋势<0.001)。此外,孕早期体重增长过多(Q3和Q4)是孕产妇GDM合并GHP的危险因素;趋势性检验的结果表明,孕早期体重增长越多,GDM合并GHP的发生风险也随之升高(P趋势=0.02)。见表2。
表2 孕早期体重增长与GDM、GHP、GDM和/或GHP的无序多分类Logistic回归分析 [OR (95% CI)]
Table 2 Unordered multinomial logistic regression analysis of weight gain in early pregnancy with GDM, GHP, GDM and/or GHP [OR (95% CI)]
VariablesGDMGHPGDM & GHPAge (years)1.48(1.26-1.73)0.95(0.71-1.28)1.56(0.98-2.48)Blood type O1.001.001.00 A1.40(1.11-1.77)0.88(0.56-1.39)2.31(1.10-4.84) B1.21(0.94-1.56)1.45(0.95-2.22)1.86(0.84-4.12) AB0.96(0.66-1.41)1.20(0.64-2.26)0.31(0.04-2.43)Family history of hypertension No1.001.001.00 Yes0.97(0.72-1.30)1.67(1.06-2.64)1.28(0.58-2.84)Family history of diabetes No1.001.001.00 Yes1.87(1.26-2.76)1.24(0.60-2.55)0.62(0.14-2.76)Parity 11.001.001.00 ≥20.90(0.71-1.13)0.43(0.26-0.71)0.54(0.25-1.14)Pre-pregnancy BMI(kg/m2) <18.50.65(0.48-0.87)0.40(0.21-0.75)0.55(0.16-1.88) 18.5≤-<241.001.001.00 24≤-<282.41(1.83-3.18)1.56(0.92-2.65)6.87(3.40-13.88) ≥281.64(0.92-2.95)3.39(1.64-7.00)18.51(7.52-45.59)Weight gain in early pregnancy (kg) Q11.001.001.00 Q2 0.92(0.69-1.22)0.76(0.46-1.26)2.06(0.87-4.85) Q31.15(0.88-1.50)1.35(0.87-2.10)2.66(1.14-6.24) Q41.34(1.04-1.71)0.80(0.49-1.30)2.65(1.14-6.12)
三、GDM、GHP、GDM合并GHP的风险预测
根据无序多分类Logistic回归结果,将有统计学意义的自变量纳入预测模型。其中,GDM预测模型的AUC值为0.650(95% CI：0.625～0.674);GHP预测模型的AUC值为0.644(95% CI：0.606～0.682)。同时,将与GDM合并GHP存在相关性的血型、孕前BMI、孕早期体重增长纳入列线图预测模型,拟合效果相对可靠,见图1。每个因素对应相应的“Points”值,将各因素的“Points”值相加,即可得到总评分(total points),根据总评分即可得到GDM合并GHP的风险预测结果。此外,Hosmer-Lemeshow拟合优度检验结果显示χ2=8.03,P=0.431,采用Bootstrap重复抽样法(n=1 000)对列线图模型进行内部验证,结果显示,列线图模型的预测值与实际值接近,具有较好的一致性(图2)。列线图的ROC曲线结果表明,AUC值为0.792(95% CI：0.722～0.862),进一步表明模型具有较好的可靠性(图3)。
图1 GDM合并GHP的风险预测列线图
Figure 1 Nomogram for risk prediction of GDM combined with GHP
图2 GDM合并GHP的列线图校正曲线
Figure 2 Calibration curve of the nomogram for GDM combined with GHP
图3 GDM合并GHP的列线图ROC曲线
Figure 3 ROC curve of the nomogram for GDM combined with GHP
讨 论
近年来,虽然医疗保健技术得以突飞猛进地发展,但GDM与GHP的发病率仍然不断上升,已成为全球女性健康面临的难题。此外,绝大多数孕妇处于青壮年时期,降低GDM与GHP的发病率对维护孕妇全生命周期的健康具有重要意义。本研究分析GDM、GHP、GDM合并GHP的风险因素,然后建立了GDM合并GHP预测模型并进行验证,结果表明孕前BMI、孕早期体重增长量、血型这三个临床常用的指标对GDM合并GHP的发病预测效能较好。
一、GDM的影响因素分析
既往研究充分表明,年龄越大、孕前BMI越大、以及存在糖尿病家族史的孕产妇GDM的风险上升[10-12]。随着年龄的增长,基础代谢率降低,妇女更容易囤积脂肪而出现胰岛素抵抗。此外,研究结果表明[13],孕早期体重增长过多能够增加4.08倍GDM的风险。Xu等[14]对孕22周前的体重增加情况与GDM的风险进行分析,结果表明控制体重增长能够降低GDM风险。成德翠等[15]基于731例孕妇的研究结果表明,年龄、孕前BMI、糖尿病家族史、孕早期体重增长与GDM有关。梅春美等[16]对491例孕妇的产检资料进行分析,同样发现GDM与孕早期体重增长有关。本研究结果与既往研究结论一致,提示孕早期合理控制体重有助于降低GDM的发生风险。
有意思的是,本研究结果表明,与O型血孕产妇相比,A型血孕产妇GDM风险显著上升。Rom等[17]基于以色列人群与Bahkali等[18]基于沙特阿拉伯人群的研究结果表明,A型血GDM发病率最高且AB型血最低,与本研究结果类似。然而, Zhang等[19]的研究表明,与AB型孕妇相比,A型、B型、O型血均为GDM的危险因素。Lemaitre等[20]基于法国人群的研究结果表明,与O型血相比,AB型血孕妇更容易发生GDM。因此,血型与GDM的关联性存在一定争议,其机制尚不清楚,一方面可能由于不同研究对象的人群差异,另一方面可能由于血型并不直接影响GDM的发病进程,而是通过调控与胰岛素抵抗有关的TNF-α与IL-6间接影响GDM的发病进程[21-22],然而孕妇体内的TNF-α与白细胞介素-6还与机体炎症和免疫细胞应答有关,不同群体间的表达水平存在较大差异,因而导致ABO血型与GDM的关联性存在一定的人群差异,有必要结合炎症因子对ABO血型与GDM的关联性进行更深入的研究。
二、GHP的影响因素分析
本研究结果表明,高血压家族史、产次、孕前BMI与GHP有关。马梓汶等[23]的研究表明,将孕前体重因素与孕早期体重增长因素共同加入模型中发现,孕早期体重增加并不影响GHP的发病风险,而孕前超重与肥胖与GHP风险上升有关。此外,Hinkosa等[24]的病例对照研究表明,高血压家族史与初产是GHP发生的危险因素,与本研究结论一致。
三、GDM合并GHP的影响因素分析
本研究发现,孕前BMI是GDM与GHP共同的影响因素,也是GDM合并GHP的预测因子之一,与王瑾萍[25]的研究结论一致。肥胖是GDM与GHP的共同致病因素之一,在肥胖状态下,人体储存了过多的脂肪与能量,脂肪组织中某些先天免疫细胞发生变化,促进脂肪组织炎症的发生,诱导胰岛β细胞功能障碍与胰岛素抵抗,肥胖患者可能会由于内分泌紊乱,易产生血管收缩和血小板聚集,进而引发GHP[26]。孕早期体重增长过多也是GDM合并GHP的预测因子之一,可能由于孕早期体重增长过多促进胰岛素抵抗或血糖不耐受而导致GDM,而胰岛素抵抗或血糖不耐受可能也会增加GHP的风险[27]。此外,值得注意的是,A型血孕妇比O型血孕妇患GDM合并GHP的风险高2.31倍,提示临床上需要早期关注A型血孕妇GDM或GDM合并GHP的风险。
本研究率先采用孕前BMI、孕早期体重增长量、血型三个因素对GDM合并GHP进行预测,模型拟合效果较好。但本研究存在一定的局限性。首先,本研究仅基于湖北省一家医院的数据,可能会存在选择偏倚。其次,本研究人群的体重信息可能存在一定的偏倚,未考虑季节对衣着厚度的影响,但本研究人群较大,可以从一定程度上降低这些偏倚。
四、结论
综上所述,本研究发现,孕前BMI是GDM、GHP、GDM合并GHP的独立影响因素,提示孕前保健需要重视体重管理,倡导育龄妇女备孕期控制体重,加强锻炼,以减少GDM与GHP的风险。此外,通过孕前BMI、孕早期体重增长量、血型三个便捷的因素,能够在孕早期对GDM合并GHP起到一定的预测作用。这一发现可能有助于采取经济便捷的方式初步评估孕妇GDM合并GHP发生风险,及时筛查高危人群,采取干预措施,以减少不良妊娠结局的发生。
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