结核病是有结核分枝杆菌感染引起的慢性传染病,除常见肺结核外,还包括肺外结核,而女性盆腔结核占肺外结核11.9%[1],又称为女性生殖器结核(female genital tuberculosis,FGTB),多发于20～40岁女性,除其临床病症隐匿且缺乏特异性,容易发生漏诊、误诊以外,FGTB还对内生殖器组织破坏严重而影响生育,绝大多数女性多以不孕症就诊。目前,由FGTB导致的不孕是国内女性不孕症的重要原因[2],有87%的FGTB患者未受孕[3],发病率呈现逐年上升、发病年龄逐渐年轻化的趋势[4],严重危害女性身心及生育健康。
抗结核治疗(antitubercular treatment,ATT)的用药周期显著影响治疗效果,部分患者因个人心理状态、社会经济、疾病本身等因素干扰而导致依从性差、惧怕长期服用抗结核药物带来的副作用影响健康等,导致不能按时按量的完成药物治疗,私自停药最为常见[5],直接导致用药周期不足,易发生耐药、进展、复发甚至死亡风险。也有研究显示短疗程方案痰菌转阴和病灶吸收同标准方案无明显差异,值得后续进一步更大样本量的验证[6-7]。此类研究多集中于肺结核,既往关于FGTB的研究多从诊断方面入手,着重分析研究误诊、漏诊的相关因素,故本研究通过分析不同疗程ATT方案对FGTB患者妊娠结局及预后影响,为FGTB的治疗提供新的思路。
对象与方法
1.研究对象:本研究回顾性分析2019年1月至2024年1月在解放军总医院第八医学中心诊治的不孕症患者的临床资料,纳入标准为(1)通过腹腔镜和/或宫腔镜下留取的子宫内膜和/或盆腔组织的病理及结核杆菌培养阳性,证实为FGBT;(2)采用2HRZE/10HRE的治疗方案(强化期治疗2个月,再行10个月巩固期治疗,H代表异烟肼0.3 g,qd; R代表利福平0.45 g,qd; Z代表吡嗪酰胺0.5 g,tid; E代表乙胺丁醇0.75 g,qd);(3)疗程在6个月至12个月;(4)临床资料完整,包括治疗前化验检查报告、月经史、孕产史、手术记录、病理结果及复查时检查化验结果等。排除标准为(1)使用其他抗结核治疗方案、用药时间少于6个月或超过12个月;(2)其他因素造成的不孕,如性障碍,排卵异常导致的不孕,男方因素所致不孕,内分泌问题导致的不孕;子宫结构异常导致的不孕,如子宫畸形、子宫纵膈、子宫内膜息肉、黏膜下肌瘤等;(3)合并恶性肿瘤、血液系统疾病、精神疾病等;(4)临床资料不全者。经筛查,共有52例患者符合标准,经解放军总医院第八医学中心伦理委员会批准(伦理编号S2022-123-13),所有参与患者均知情同意。
2.分组和观察指标:所有无明显禁忌症患者均采用2HRZE/10HRE方案,通过电话随访、定期复查的方式确保患者完成强化期治疗,并同时嘱患者继续完成后续巩固期治疗。根据患者用药开始时间1年后电话随访患者和患者复查时病历信息,确认实际用药时间,根据用药时间分为短程ATT组(6≤～<9个月)23例和长程ATT组(9≤～≤12个月)29例。再对患者是否复发、子宫内膜厚度(排卵期时超声测量)、月经周期是否规律、妊娠是否成功进行统计分析。
3.统计学处理:应用SPSS26.0版本进行统计分析。临床病历资料采用描述性统计分析,计数资料以百分比表示并通过χ2检验进行比较,计量资料以
并通过t检验进行比较。P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1.临床特征:分析两组患者的相关临床特征,包括年龄、不孕症类型、不孕时间、子宫内膜活检结核、输卵管积水、输卵管切除术、盆腔粘连,上述临床特征差异无明显统计学意义,两组患者基本临床特征一致,具有可比性,见表1。
表1 两组患者临床特征比较
特征短程ATT组(n=23)长程ATT组(n=29)年龄[岁,例(%)]28.4±3.529.3±3.2不孕症类型[例(%)] 原发性18(78.2)22(75.9) 继发性5(21.8)7(24.1)不孕时间[年,(x±s)]2.3±1.62.1±1.8子宫内膜活检[例(%)] 阳性6(26.1)9(31.0) 阴性17(73.9)20(69.0)输卵管积水[例(%)] 是15(65.2)20(68.9) 否8(34.8)9(31.1)输卵管切除[例(%)] 是12(52.2)16(55.1) 否11(47.8)13(44.9)盆腔粘连[例(%)] 是20(86.9)25(86.2) 否3(13.1)4(13.8)
2.子宫内膜厚度及月经周期:两组患者子宫内膜厚度均于排卵期1～3 d内经阴道超声进行测量。在开始治疗前,两组患者的子宫内膜厚度及月经周期差异无统计学意义;治疗后,短程ATT组子宫内膜厚度较长程ATT组增厚明显(P<0.05),长程ATT组治疗后较治疗前内膜厚度无差异(P>0.05);治疗后的两组患者的月经周期无差异(P>0.05)。见表2。
表2 两组患者在ATT前后子宫内膜厚度和月经周期情况的比较
组别例数子宫内膜厚度(mm)月经周期[例(%)]规律不规律短程ATT组23ATT前—6.68±2.4218(78.3)5(21.7)ATT后—9.84±1.83∗▲17(73.9)6(26.1)长程ATT组29ATT前—6.84±1.8321(72.4)8(27.6)ATT后—7.22±1.5622(75.8)7(24.2)
与短程ATT组ATT前比较,*P<0.05;与长程ATT组ATT后比较,▲P<0.05
3.妊娠结局及复发情况:用药疗程结束后,继续随访1年,在两组患者中均未见复发病例。共16例患者妊娠,仅1例短程ATT组自然妊娠,其余15例均通过体外受精-胚胎移植技术(in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)妊娠;短程ATT组有16例(69.6%)妊娠,长程ATT组有10例(34.4%)妊娠,前者妊娠率明显高于后者(P<0.05),见表3。
表3 两组患者复发及妊娠结局比较[例(%)]
组别例数复发是否妊娠是否短程ATT组230(0)23(100)16(69.6)∗7(30.4)长程ATT组290(0)29(100)10(34.4)19(65.6)
与长程ATT组妊娠比较,*P<0.05
讨论
FGTB会造成局部纤维素渗出明显,易造成输卵管阻塞、宫腔粘连,随着疾病进展,易导致不孕,故早诊断、早治疗是不孕症改善的关键[8]在诊断方面,随着FGTB的免疫法、分子生物法的应用,出现漏诊、误诊的情况减少,患者能够及时地得到治疗、改善了预后及妊娠结局[9-10]。在治疗方面,FGTB首选药物治疗,遵循早期、联合、规律、适量、全程的原则,实际治疗过程中因各种因素导致患者依从性差,绝大多数患者不能坚持治疗至完整疗程结束[5],关于短程用药方案的研究十分必要,同时短程ATT治疗方案的研究多集中在肺结核治疗方面,并且收效显著[6-7]。本研究在ATT规定疗程1年结束时间后,随访到52例患者,根据患者实际用药时间长短将患者分成短程、长程治疗两组,对FGTB的疗效进行探讨分析。
1.ATT疗程:短程治疗的概念首次于1972年提出,6个月、9个月的方案相较于标准的18个月方案更能进一步降低肺结核复发率、提高治愈率[11-12]。在方案药物种类不变的情况下,再根据初治、复治、耐药、敏感等因素对肺结核进行分类,以此为基础的关于疗程长短、疗效差异的研究层出不穷,通过回顾文献总结发现,各种肺结核ATT标准疗程跨度范围为6～24个月,根据具体的标准方案时间跨度设置短程时间,疗程4个月、6个月、6<～≤9个月、9<～≤12个月均为短程[13-14]。关于FGTB的疗程长短并无明确规定,但可以明确的是FGTB药物治疗标准疗程为12个月[15],同时参照既往肺结核短程研究的设定进行类比,本研究将6≤～<9个月治疗设为短程ATT、9≤～≤12个月治疗设为长程ATT,此分组不仅两组纳入研究的患者人数相近,且根据统计分析发现两组患者不孕、盆腔粘连、治疗前子宫内膜厚度等临床特征无明显差异,具有良好的一致性和可比性,后续的分析差异更具说服力。
2.妊娠结局与复发:FGTB一般是女性内生殖器的结核菌综合感染所致,并不单指输卵管、卵巢或者子宫内膜结核,如输卵管结核可通过上行或下行导致卵巢、子宫内膜结核,子宫内膜结核除临床表现为不孕、月经周期紊乱、月经减少等改变,影像学检查可能提示子宫内膜变薄、增厚等异常[15]。随着抗结核治疗的进步,研究发现6个月的短程治疗与9个月的治疗对盆腔结核的疗效相同[16],WHO同时建议FGTB患者可考虑行6～9个月的短疗程治疗[17],既然FGTB的长短疗程的抗结核疗效相同,若短疗程患者的妊娠结局及相关预后优于较长疗程,则短程ATT治疗FGTB更具有深入研究及应用推广的价值。本研究中,治疗前,两组患者的月经周期、子宫内膜厚度无明显差异;治疗后,短程ATT组子宫内膜较治疗前增厚、且较长程ATT组厚,差异存在统计学意义。在妊娠结局方面,短程ATT组妊娠率 (69.6%)明显高于长程ATT组 (34.4%),差异存在统计学意义,表明短程ATT组的妊娠结局优于长程ATT组,造成这种妊娠率差异的情况可能和治疗后子宫内膜厚度密切相关,子宫内膜厚度是IVF-ET的独立危险因素,影响IVF-ET后受精卵着床、妊娠率等妊娠结局,二者呈正相关性[18],目前认为理想的子宫内膜厚度为排卵期时达到8 mm,如果此时期内膜厚度<6 mm将严重影响妊娠率[19],ATT治疗有助于内膜修复、改善妊娠结局[20-21]。综合上述结果,相较于长程ATT组,短程ATT组整体子宫内膜偏厚,且短程ATT组治疗前后内膜增厚同样明显,这就更适于受精卵着床,因此妊娠率高,与上述研究一致。然而,Caliskan等[22]的研究结果表明,在FGTB的治疗将ATT的用药疗程从6个月延长至12个月可以提高妊娠率,与本研究结论存在差异,这可能与在ATT药物治疗的基础上增加了输卵管切除手术治疗的干预相关,同时也提示ATT疗程的变化对FGTB患者的妊娠结局影响可能存在不确定性,需要更多临床研究进行论证。
根据WHO的《结核病定义和报告框架》2013版关于结核复发的描述,主要是完成疗程后是否再次结核发病[23];另外,妇女妊娠时除生理变化导致结核易感外,免疫力也会下降,会使有结核病史的孕妇在妊娠期、分娩后更易复发[24]。然而,本研究仅对疗程结束后的患者随访1年,明确IVF-ET成功妊娠后也并未继续随访孕期及分娩状况,所以两组均未发生复发病例,若延长随访时间、观察妊娠及分娩后情况,则大概率会出现复发病例供进一步分析。
综上所述,对于女性盆腔结核的患者,6≤～<9个月的短程治疗方案较长程方案更易完成,改善排卵期子宫内膜厚度、同时也有着较高的妊娠率,两种疗程均未见明显复发病例,有进一步研究价值。本研究不足之处在于样本量小、代表性不够,随访观察时间仅1年、妊娠期及分娩结局未进一步观察统计。目前,国内关于女性盆腔结核治疗的研究较少,后续将在此基础上改进完善研究方案,争取行临床证据等级更高的前瞻性研究。
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