细颗粒物(particulate matter 2.5, PM2.5)作为空气污染物中的常见类型,其控制状况在全球范围内仍面临挑战。截至2022年,仅有10%的国家成功达到了世界卫生组织(World Health Organization, WHO)于2021年所设定的PM2.5空气质量标准,即年度平均浓度不超过5 μg/m3[1-2]。中国2020年PM2.5年均暴露浓度为(34.5±3.2) μg/m3[3],高PM2.5环境会显著增加人群疾病负担,已经成为中国公共卫生领域亟待解决的重要问题[4]。儿童被普遍认为是PM2.5危害的易感人群[5],其中生命早期1 000天,即从受孕至2岁的时期尤为关键,因为该阶段人体处于快速生长状态,对各类有害因素的敏感性极强[6]。众多研究已证实母亲孕期暴露于PM2.5可能对儿童健康产生一系列不良影响,包括不良出生结局(如低出生体重和早产)、神经发育迟缓与呼吸系统疾病等[7] 。
已有充分证据表明生命早期出现的生长异常可能增加生命后期罹患多种慢性健康问题的风险[6],尽管部分研究探讨了空气污染对儿童生长的影响,但多数研究聚焦于单时点结果,例如体质指数(body mass index, BMI)、超重肥胖等,但这些并非是预测成年期肥胖的理想指标,对儿童体格生长随时间演变模式进行分析的多时点纵向研究具有重要意义[8]。通过对生长速度和幅度等指标的分析,能够有效识别儿童的动态生长模式,揭示其生长发育规律,并进一步评估“赶上生长”等现象[10],这些可能反映子代自胎儿时期起的激素与代谢调节过程中的代偿性变化[11];儿童2岁前的生长里程碑主要是9月龄左右的BMI峰值。该生长指标的变化与未来肥胖及代谢综合征发病率的风险密切相关[8, 12]。本研究拟依托前瞻性出生队列,分析母亲孕期PM2.5暴露与子代生命早期多项生长参数之间的关联,旨在为阐明影响儿童早期生长的环境危险因素提供科学依据。
对象与方法
一、研究对象
研究对象来自北京大学通州出生队列(PKUBC-T)。该队列于2018年6月至2019年1月期间招募孕妇,入组标准为:孕妇在孕早期(即妊娠13+6周以内)进行首次产检,年龄介于18～49岁之间,在入组前半年内一直居住在北京市通州区、在北京市通州区妇幼保健院建档并计划在该医院完成定期产检,分娩单胎活产儿。详细信息见本研究团队既往发表的文章[13-14]。
本研究针对在该院分娩的1 803名单胎活产儿进行儿童期随访,排除了孕前罹患糖尿病、高血压、慢性肝炎、心脏或肾脏疾病的孕妇(n=22)、以及缺乏完整居住地址信息(n=71)或身体测量数据者(n=44),最终共纳入1 666名儿童,纳排流程如图1所示。研究方案已获得北京大学生物医学伦理委员会的审查批准(IRB00001052-19032与IRB00001052-21093),临床试验注册号NCT03814395。所有参与本研究的对象均已签署知情同意书。
图1 研究对象纳入排除流程图
Figure 1 Inclusion and exclusion flow chart of participants in this study
二、方法
1. 数据收集方法:队列采用问卷调查的方式收集孕妇的人口统计学特征数据,根据不连续2 d24 h膳食回顾表调查孕妇饮食信息,使用改编的国际体力活动问卷了解其身体活动信息[14],从医疗记录及分娩记录中获取孕妇的疾病诊断信息及子代的出生结局等资料。儿童期随访由主要照护者填写生活方式问卷,获取儿童1月龄时的母乳喂养信息。
随访过程中,记录儿童在1月龄、3月龄、6月龄、9月龄、12月龄、18月龄及24月龄时的身长与体重数据。在测量儿童身长和体重时,为确保数据的准确性,由家长给儿童脱去鞋帽及厚重衣物,采用仰卧位的测量方式测量身长(HW-B60婴幼儿测量仪,精确到0.1 cm)和体重(FSG-25-YE婴幼儿体检仪,精确至0.01 kg)。
2.孕期PM2.5暴露水平:本研究利用卫星遥感技术获取的每日MODIS卫星气溶胶光学深度数据、一系列气象参数(涵盖温度、相对湿度、气压及风速)、土地利用特征(城市覆盖率和绿化百分比)以及其他相关预测变量,借助机器学习方法估计每日PM2.5浓度,空间分辨率达到0.01°×0.01°(1×1 km)[16]。为验证模型的预测性能,采用2018—2019年间地面监测数据进行随机抽样与10折交叉验证,结果显示,调整后的R2值为85%,均方根误差(root mean square error, RMSE)为16.3 μg/m3。随后将孕妇的家庭住址转换为经纬度坐标,与预先计算好的PM2.5浓度栅格数据集进行匹配;通过孕妇的末次月经日期至分娩日期,计算其在孕期的平均每日PM2.5暴露浓度。
3.儿童早期生长指标:本研究采用BMI与身长别体重(weight for length, WFL)两项参数评估儿童生长,分别通过公式BMI=体重(kg)/身长(m)2和WFL=体重(kg)/身长(m)进行计算,参考WHO于2006年颁布的5岁以下儿童生长发育标准,计算Z评分进行量化评估[17]。此外,本研究结合多次纵向测量的数据以全面分析儿童的多项生长指标:(1)Z值生长幅度,从一次身体测量到下一次测量期间,结局变量的变化量;(2)Z值生长速度,两次测量间结局变量的变化量与月龄增长值的比值;(3)出现BMI或WFL生长峰值,能否观测到0～2岁出现结局指标有先升高后降低的表现;(4)峰值高度,出现生长峰值的儿童中,峰值时点的结局指标值;(5)达峰月龄,峰值对应的儿童月龄;(6)达峰速度,与1月龄相比,结局变量的变化与月龄变化的比值;(7)BMI-Z加速生长,遵循WHO标准,即是否存在BMI-Z的增长超过0.67(分位数间距值)。
4.协变量:调整母亲孕前平均温度、工作状态、文化程度、民族、产次、饮食、运动、分娩方式、分娩年龄、孕前BMI,儿童性别及母乳喂养。每日温度数据来自美国国家海洋和大气管理局网站(https://www.ncdc.noaa.gov/cdo-web/),计算末次月经至分娩日期的平均温度,采用自由度为4的自然样条函数进行平滑处理。根据量表计算膳食能量摄入量,以样本中位数为界进行二分类;运动时间达标定义为每周至少150 min中等强度以上的身体活动或60 min以上剧烈活动[14]。参考世界卫生组织标准定义胎龄<37周为早产、出生体重<2 500 g为低出生体重[17],母乳喂养包括纯母乳喂养和混合母乳喂养。
三、统计学分析
在描述性分析中,连续变量和分类变量分别采用均值±标准差及n(%)进行表述。运用广义线性回归模型探究母亲孕期PM2.5暴露与儿童生长的单时点指标(生长峰值高度、达峰月龄、达峰速度、是否出现加速生长)之间的关联性,运用广义线性混合效应模型探究母亲孕期PM2.5暴露与儿童纵向生长指标(生长速度、生长幅度)之间的关联,进一步排除早产儿与低出生体重儿进行分析,以验证关联的稳健性。使用R软件(版本4.2.3)进行统计分析,α设为0.05,双侧检验。
结 果
一、研究对象基本特征
研究对象的基本特征如表1所述。在本研究的1 666名儿童样本中,男生855名,占比51.3%,女生811名,占比48.7%。此外,研究样本中包含74名早产儿,占比4.4%,55名低出生体重儿,占比3.3%。母亲群体的孕前BMI平均值为(22.4±3.4)kg/m2,平均分娩年龄为30.4±3.9岁,初产妇的数量为1 029名,占比61.8%。孕期平均PM2.5暴露浓度为(51.3±1.7)μg/m3。除母乳喂养和文化程度(约缺失30%,单独作为一类)外,其余变量的缺失均在5%以下。
表1 基本信息描述
Table 1 Characteristics of study participants(N=1 666)
Variables x±SD or n (%)Maternal characteristics Employment status1 141 (68.5) Han ethnicity1 567 (94.1) Education level Junior college, high school or below598 (35.9) Bachelor′s degree or postgraduate546 (32.8) Missing data522 (31.3) Pre-pregnancy BMI(kg/m2)22.4±3.4 Age at delivery (years)30.4±3.9 Cesarean section delivery803 (48.2) Primiparous1 029 (61.8)
表1(续)
Abbreviations:BMI, body mass index; WFL, weight for length; PM:particulate matter.
Variables x±SD or n (%)Environmental Factors Prenatal PM2.5 concentration (μg/m3)51.3±1.7 Ambient temperature (℃)11.2±1.9Child Characteristics Sex Male855 (51.3) Female811 (48.7) Gestational age at birth (weeks)39.4±1.4 Preterm birth74 (4.4) Birth weight (g)3 376.2±457.3 Low birth weight55 (3.3) Breastfeeding at 1 month of age771 (46.3) Dietary energy intake above the median789 (47.4) Insufficient physical activity1 494 (89.7)Anthropometric Measurements Number of participants at follow-up 1 month (range:27-43 days)1 482 (89.0) 3 months (range:2-4 months)1 484 (89.1) 6 months (range:5-7 months)1 436 (86.2) 9 months (range:8-10 months)973 (58.4) 12 months (range:11-14 months)1 073 (64.4) 18 months (range:17-20 months)1 333 (80.0) 24 months (range:23-26 months)1 286 (77.2) BMI BMI-Z score accelerated growth818 (49.1) BMI peak magnitude (kg/m2)18.3±1.6 Age at BMI peak (months)7.3±4.5 WFL WFL peak magnitude (kg/m)14.0±1.6 Age at WFL peak (months)19.8±6.4
在儿童的历次随访记录中,除9和12月龄随访外,其他月龄随访的完成率均在75%以上,不参加9和12月的随访的个体与其他人群在基本特征方面的差异没有显著性。采用BMI进行评估时,儿童平均达峰月龄为(7.3±4.5)月,峰值高度为(18.3±1.6)kg/m2;818名儿童经历了加速生长,占比49.1%。若改用WFL评估,儿童平均达峰月龄为(19.8±6.4)月,峰值高度为(14.0±1.6) kg/m。
二、孕期PM2.5暴露与BMI相关生长指标的关联
表2显示母亲孕期PM2.5暴露与儿童0～2岁BMI相关生长指标之间的关联分析结果。调整多个协变量后,发现母亲孕期PM2.5浓度每增加10 μg/m3,儿童在0～2岁期间的多时点生长速度降低0.06(95% CI:-0.12, -0.01;P=0.029),多时点生长幅度减少0.19(95% CI:-0.33, -0.05;P=0.010),排除早产儿与低出生体重儿后,上述关联依然有统计学意义。
表2 孕期PM2.5暴露与儿童0～2岁BMI相关生长指标的关联
Table 2 The association between prenatal PM2.5 exposure and BMI growth indicators in children aged 0～2 years
Note:Adjusted for mean prenatal temperature, maternal employment, education level, ethnicity, parity, physical activity, diet, delivery mode, maternal age at delivery, pre-pregnancy BMI, child sex, and breastfeeding. Statistical Analysis:Generalized linear models (GLM) and generalized linear mixed-effects models (GLMM) were used to analyze the association between each 10 μg/m3 increase in prenatal PM2.5 exposure and childhood growth indicators. Abbreviation:BMI, body mass index; LBW, low birth weight. *P<0.05.
Growth indicatorsTotal Participants (n=1 666)β or OR (95% CI)PExclude Preterm & LBW (n=1 573)β or OR (95% CI)PBMI-Z growth velocityβ=-0.06 (-0.12,-0.01)0.029∗β=-0.07 (-0.13,-0.02)0.011∗BMI-Z growth magnitudeβ=-0.19 (-0.332,-0.05)0.010∗β=-0.23 (-0.38,-0.08)0.002∗BMI peak magnitudeβ=0.27 (-0.31,0.84)0.362β=0.39 (-0.22,1.00)0.210Age at BMI peakβ=0.22 (-1.43,1.86)0.794β=-0.04 (-1.76,1.67)0.961Velocity to BMI peakβ=-0.20 (-0.41,0.02)0.075β=-0.19 (-0.42,0.03)0.092BMI-Z accelerated growthOR=0.87 (0.41,1.81)0.703OR=0.55 (0.25,1.20)0.132
三、孕期PM2.5暴露与WFL相关生长指标的关联
母亲孕期PM2.5暴露与儿童0～2岁WFL相关生长指标之间的关联结果如表3所示。调整母亲及子代相关协变量后,发现母亲孕期PM2.5浓度每增加10 μg/m3,儿童0～2岁期间的WFL-Z生长速度降低0.11(95% CI:-0.17, -0.05;P=0.001),生长幅度减少0.32(95% CI:-0.47, -0.17;P<0.001),WFL峰值高度增加0.62(95% CI:0.03, 1.21;P=0.038),达峰月龄延缓4.19(95% CI:1.88, 6.51;P<0.001),达峰速度降低0.09(95% CI:-0.18, -0.01;P=0.032)。排除早产儿与低出生体重儿后,除WFL达峰速度外,上述其余关联依然有统计学意义。
表3 孕期PM2.5暴露与儿童0～2岁WFL相关生长指标的关联
Table 3 The association between prenatal PM2.5 exposure and WFL growth indicators in children aged 0-2 years
Note:Adjusted for mean prenatal temperature, maternal employment, education level, ethnicity, parity, physical activity, diet, delivery mode, maternal age at delivery, pre-pregnancy BMI, child sex, and breastfeeding. Statistical Analysis:Generalized linear models (GLM) and generalized linear mixed-effects models (GLMM) were used to analyze the association between each 10 μg/m3 increase in prenatal PM2.5 exposure and childhood growth indicators. Abbreviation:LBW, low birth weight; WFL:weight for length. *P<0.05.
Growth indicatorsTotal Participants (n=1 666)β (95% CI)PExclude Preterm & LBW (n=1 573)β (95% CI)PWFL-Z growth velocity-0.11 (-0.17,-0.05)0.001∗-0.11 (-0.18,-0.05)0.001∗WFL-Z growth magnitude-0.32 (-0.47,-0.17)<0.001∗-0.35 (-0.50,-0.19)<0.001∗WFL peak magnitude0.62 (0.03,1.21)0.038∗0.62 (0.01,1.24)0.048∗Age at WFL peak4.19 (1.88,6.51)<0.001∗3.37 (0.93,5.81)0.007∗Velocity to WFL peak-0.09 (-0.18,-0.01)0.032∗-0.07 (-0.16,0.02)0.104
讨 论
相比于单时点生长指标,生长速度被认为是评估环境因素对儿童健康状况影响的更敏感指标[19],儿童早期的生长速度与以后患心血管和代谢疾病有关联,展示了环境污染物的长期影响[20]。本研究发现母亲孕期PM2.5暴露对0～2岁儿童BMI-Z和WFL-Z多时点生长速度和生长幅度存在抑制作用,与美国的一项出生队列研究结果一致[11, 21],该研究发现孕期PM2.5暴露导致子代6个月到2岁的生长速率降低、2岁时的体重下降。但是目前普遍的观点是PM2.5暴露与儿童BMI升高及超重肥胖风险增加相关[23]。此现象可归因于胎儿编程假说,即子代为适应产前空气污染暴露导致的不良宫内环境,改变了代谢和激素环境,表现为“节俭表型”[11]:产前PM2.5暴露抑制胎儿生长[25],导致出生体重下降[26],增加出生后早期生长速度下降的风险[22];随着儿童进一步生长发育,长期PM2.5暴露对肥胖的正向影响凸显,子代出现“赶上生长”,该现象与以后发生2型糖尿病、心血管疾病和代谢综合征有关[27]。当前多项研究发现的PM2.5导致“赶上生长”时机不同,可能与地理位置与人口统计学特征、颗粒物的化学成分、暴露浓度和时间、统计方法等因素有关[11]。
本研究还发现孕期PM2.5暴露与WFL峰值高度增加、峰值月龄延后和达峰速度降低之间存在关联。较高的BMI峰值水平和较晚的年龄已被证实与儿童肥胖风险的增加密切相关,李小真等[11]发现婴儿期的高峰值BMI水平增加6岁儿童超重肥胖风险(超重OR=1.58,95%CI:1.37～1.83;肥胖OR=1.38,95%CI:1.13～1.69)。同时,本研究仅发现PM2.5暴露与WFL达峰指标变化相关,而没有发现BMI指标的关联,可能是小年龄段儿童中WFL指标更为敏感,这与另一项研究结果相符,该研究发现在婴幼儿群体中,使用WFL指标的肥胖检出率高于使用BMI指标[30]。排除早产儿与低出生体重儿后,孕期PM2.5暴露与WFL达峰速度降低的关联没有统计学意义,可能因为早产和低出生体重儿群体的母亲PM2.5对WFL达峰速度的关联较强[31]。
目前尚未完全阐明母亲孕期PM2.5暴露导致儿童早期生长指标变化的具体机制,潜在的生物学途径可能涵盖氧化应激和全身性炎症反应、母体的凝血功能异常及DNA损伤诱导的细胞凋亡[19],这些变化会改变胎盘体积和血流状况、诱导胎盘及胎儿组织的表观遗传修饰、影响线粒体功能等,抑制营养从母体向胎儿的转移,从而对子代生长产生持久的负面影响[24]。孕期PM2.5暴露可能进一步导致儿童出生后甲状腺激素稳态破坏、罹患呼吸相关疾病[21]、诱发神经炎症并干扰饱腹感信号的传导等[6],进而延缓儿童的生长,还些变化还可能预示着未来心血管疾病风险的增加。
本研究的优势在于采用了前瞻性队列设计,针对0～2岁儿童进行多次随访,并综合评估儿童早期生长相关指标,相较于单时点横断面研究提供更为丰富和可靠的数据支持,从而增强研究结论的可信度。然而,本研究存在一定的局限性。首先,不同月龄有部分儿童未能参加儿保体检随访,9月和12月龄的随访缺失率与其他月龄相比较高,可能是由于家长在婴儿后半年相比前半年对儿童体检的依从性下降导致的。但是,经分析两组人群的基本特征无显著性差异,不会对研究结果产生较大偏倚。其次,研究对象主要集中于北京市特定地区,尽管研究结果在该地区内具有代表性,但由于北京市2018年和2019年平均PM2.5浓度分别为51和42 μg/m3,高于全国平均的39和36 μg/m3 [30-31],本研究结果的普适性仍需其他队列进一步验证。
综上,本研究发现PM2.5暴露与儿童早期BMI-Z和WFL-Z多时点生长速度、生长幅度和WFL-Z达峰速度降低存在关联,提示母亲孕期PM2.5暴露可能影响儿童早期生长。
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