子宫内膜异位症(endometriosis,EMs)在育龄妇女的发病率达10%,不孕症妇女中发病率高达30%～40%[1],已成为不孕症的重要原因之一。与其他不孕原因相比,其妊娠结局相对较差[2-3]。许多因素都会影响其临床妊娠的成功率,如卵子质量、子宫内膜容受性等。然而,仍有一些未知的风险因素对妊娠结局产生潜移默化的影响。
大量文献表明冷冻胚胎移植(frozen-thawed embryo transfer,FET)会使不孕妇女罹患妊娠高血压疾病的风险增加[4-6]。EMs患者更因其特有的发病机制,即使在自然受孕的患者中,子痫前期的风险也会增加[7]。有研究表明EMs患者中醛固酮活性增加和下丘脑-垂体-肾上腺轴失调可能是其心血管风险增加的依据[8],其血压的变化可能会影响其妊娠结局。一项健康女性的大规模研究表明孕前血压的升高与流产、先兆子痫和妊娠高血压的发生有关[9-10]。即使是正常血压高限也会影响女性接受新鲜胚胎移植的活产率[11]。本研究拟回顾性分析本中心EMs患者行FET的临床资料,探讨血压水平对妊娠结局的影响。
对象与方法
1.研究对象:2015年1月至2024年2月于宁夏医科大学生殖中心进行冻胚移植的208例血压正常的EMs不孕症患者的冻融胚胎移植周期。纳入标准为:(1)经超声和(或)腹腔镜诊断且合并不孕的EMs患者;(2)规律性生活,没有采取任何避孕措施,未孕1年;(3)至少移植一枚优质胚胎,且无周期资料残缺。排除标准:(1)孕前合并高血压;(2) 排除宫腔粘连、子宫畸形、子宫腺肌症等影响胚胎种植的疾病;(3)对使用药物过敏或存在药物禁忌证;(4)全身性疾病、内分泌因素所致的不孕;(5)子宫形态异常;(6)染色体异常。
2.资料收集:宁夏医科大学生殖医学中心自2015年起使用临床生殖医学管理系统采集患者临床诊疗信息,本研究从中选取2015年1月至2024年2月进行FET的EMs不孕患者的临床数据,并以详实的纸质病历为辅助。通过患者唯一在院编号及周期编号,识别患者与周期之间的对应关系;通过解冻移植日期,确定患者各治疗周期的先后顺序。血压选择首次建档时基础血压。所有数据均可靠且可追溯。
3.治疗方案:个体化的冷冻胚胎移植方案,包括自然周期方案、人工周期方案及促性腺激素释放激素激动剂(gonadotrophin releasing hormone agonist,GnRH-a)联合人工周期内膜准备方案。
4.妊娠结局的相关随访:冷冻胚胎移植14～16 d后抽血检测hCG,阳性者在移植后28～32 d进行超声检测,若超声提示宫腔内妊娠囊且有胎心胎芽搏动诊断为临床妊娠。本中心常规在预产期后2个月内对临床妊娠者通过电话随访确定是否活产。
5.统计学分析:采用SPSS 26.0统计软件,正态分布计量资料采用(均数±标准差)描述,两两比较采用两独立样本的t检验;分类变量通过卡方检验或Fisher精确检验;采用多因素Logistic回归分析,找出影响EMs患者FET妊娠结局的危险因素。采用受试者工作特征曲线(ROC)分析及计算曲线下面积(AUC),评价血压与临床妊娠率的相关性。收缩压(systolic blood pressure,SBP)的最佳临界值定义为 ROC 曲线上距离图形左上角的欧几里得距离最小的值(灵敏度与特异度之和最大的点),双侧P<0.05表示具有统计学意义。
结果
1.两组基本资料比较:研究纳入了208例EMs患者,根据最终是否临床妊娠将患者分为妊娠组77例和未妊娠组131例。两组患者不孕年限、AMH、基础FSH、基础LH、基础E2、舒张压(diastolic blood pressure,DBP)以及移植当天的内膜厚度均无统计学意义(P>0.05)。两组患者年龄、BMI、SBP比较,差异有统计学意义(P<0.05),妊娠组较低。见表1。
表1 两组一般资料比较
注:两组比较,*P<0.05;AMH,抗苗勒管激素;BMI,体质指数;FSH,促卵泡生成素;LH,黄体生成素;E2,雌二醇
特征妊娠组(n=77)未妊娠组(n=131)年龄(岁)∗32.02±3.5434.32±5.08不孕年限(年) 3.39±2.09 3.74±2.38BMI(kg/m2)∗21.43±3.4322.20±2.88AMH(ng/mL) 4.32±3.24 4.57±11.22SBP(mmHg)∗114.17±8.74118.52±10.60DBP(mmHg)76.78±8.1678.25±7.35FSH(mIU/mL) 7.02±2.93 8.27±6.35LH(mIU/mL) 4.44±2.73 5.88±8.19E2(pg/mL)57.72±56.2757.98±46.80内膜厚度(mm)10.81±2.5710.91±2.91胚胎数目(个) 1.84±0.52 1.75±0.64
2.影响临床妊娠的多变量Logistic回归分析:采用多变量Logistic回归,分析表1中有统计学差异的基线因素(年龄、BMI、SBP)与临床妊娠(妊娠=1,未妊娠=0)之间的关系。EMs不孕患者的年龄小、SBP水平低是临床妊娠的保护因素。见表2。
表2 基线因素与临床妊娠的多变量Logistic回归分析
影响因素BPOR95%CI年龄(岁)-0.12<0.010.880.82～0.94SBP(mmHg)-0.04<0.010.950.93～0.98
3.基于SBP的最佳截断值及按其分组的妊娠结局比较:绘制ROC曲线,并使用ROC曲线定义SBP的临界值(终点:临床妊娠)。收缩压临界值为119.5 mmHg。如图1。
注:AUC为0.62,预测活产率的最佳SBP截断值为119.5 mmHg;对角段由绑定值生成
图1 基于SBP预测临床妊娠率的ROC曲线分析图
根据临界值将参与者分为两组:SBP <119.5 mmHg组 (n=128),119.5 ≤SBP <140 mmHg组 (n=80);SBP分析结果显示,SBP<119.5 mmHg组与119.5 ≤SBP <140 mmHg 组比较,hCG 阳性率(46.21% 比23.75%,P<0.01)、临床妊娠率(46.09% 比 22.5%,P<0.01)、活产率(36.71% 比 16.25%,P < 0.01)均较高,而异位妊娠率、早期流产率无统计学差异。如表3。
表3 根据SBP临界值分组的两组患者妊娠结局比较 [例(%)]
注:两组比较,*P<0.05
指标SBP<119.5 mmHg (n=128)119.5≤SBP<140 mmHg(n=80)hCG 阳性率∗49.2(63/128)23.7(19/80)临床妊娠率∗46.1(59/128)22.5(18/80)异位妊娠率1.7(1/59)14.3(2/14)早期流产率18.6(11/59)21.4(3/14)活产率∗36.7(47/128)16.3(13/80)
讨论
众所周知,高血压会影响辅助生殖技术(assisted reproductive technologies,ART)结局[12],而EMs特有的发病机制可能使其受孕人群罹患心血管疾病风险增高,对其妊娠结局产生负面影响,这与前期多项研究结果相符[13-14]。据报道,在高血压前期已然存在亚临床和临床靶器官功能障碍和损伤,可检测到小动脉壁增厚、血管内皮功能异常、肾素-血管紧张素系统活化、感觉神经兴奋性增加和血管收缩[15]。最新的美国心脏协会指南已经提议将普通人群的 1 期高血压SBP范围调整为130 至 139 mmHg 之间[16]。且有明确研究表明,血管内皮功能异常与不良的妊娠结局相关联[17],对于高血压前期是否对接受ART的患者产生不良的妊娠结局尚待讨论,正常范围内的血压差异是否也会对冷冻胚胎移植结局造成影响研究较少。
炎症、氧化应激和内皮功能障碍是原发性高血压发展中的重要原因,而这些因素影响整个妊娠过程。有明确的证据表明,促炎状态可能会影响妊娠结局,导致流产、胎盘功能障碍和其他妊娠并发症,从而降低活产率[18]。内皮功能障碍与动脉粥样硬化和子痫前期的病理生理学有关。细胞间粘附分子-1过表达激活的内皮细胞比未活化的内皮细胞对滋养层移位的抵抗力更强,并且可能导致胎盘基底板螺旋动脉生理转化失败,进而造成不良妊娠结局,包括妊娠中期自然流产、胎儿死亡、胎盘早剥、子痫前期、小于胎龄儿、早产、胎膜早破等[19]。虽然本研究人群为正常血压,但个体内血压差异可能反映了不同程度的潜在内皮功能障碍。且有研究表明不良的妊娠结局也是未来心血管风险增高的潜在基础,两者之间存在相同的机制途径[20]。血压水平与ART结局紧密相连,在非EMs患者中,随着收缩压与舒张压的升高,妊娠率下降[21],即使在血压正常的健康人群中,孕前血压的小幅度升高,也会对活产率造成影响,且妊娠期高血压疾病的发生率增高[10],这也在另一项纳入2 418名接受ART的患者前瞻性研究中得到证明。实现活产的妇女较未实现活产的妇女SBP(114.1±9.48 mmHg vs 115.4±9.8 mmHg,P=0.001)和 DBP(74.5±7.5 mmHg vs 75.3±7.34 mmHg,P=0.006)较低,即接受新鲜胚胎移植的正常女性血压基线差异很小,也会对活产率产生影响[11]。这与本研究结果相似,在EMs不孕患者冻胚移植时SBP较低的女性可获得更好的临床妊娠率及活产率,即使孕前血压正常,微小的血压差异也可对妊娠结局产生影响,目前的临床诊疗可能低估了血压升高对ART的不利影响。随着国家鼓励生育政策放开,越来越多的EMs患者步入了ART行列,孕前血压更应引起重视。
尽管本研究确定了ART前SBP的截断值,明确了其对接受EMs患者FET妊娠结局的影响,但由于这是一项单中心回顾性研究,无法回答在ART治疗之前降低血压是否能给SBP高于本研究中定义的截断值的女性带来益处,且此项研究未对该类患者妊娠期高血压疾病等合并症进行描述统计,对相关并发症的影响尚不清楚。本研究潜在的混杂因素,如影响患者血压升高的生活习惯等没有被调整。但仍然建议血压高于此阈值的女性可调整生活方式(例如减轻体重、低盐低脂饮食、运动)和减少接触有害环境因素,达到更好的ART前状态。未来可考虑开展多中心研究,增大样本量,得到更加准确的结果,对临床工作做出指导。
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