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IgA为主型感染相关性肾小球肾炎(IgA-dominant infection-related glomerulonephritis,IgA-IRGN)是一种特殊类型的感染后肾小球肾炎[1-2],多见于免疫功能低下的老年男性,如糖尿病、高血压、恶性肿瘤、心脏疾病、HIV 感染等,主要致病微生物为葡萄球菌,预后相对较差。儿童IgA-IRGN相对较为少见[3],本文报道了1例儿童IgA-IRGN病例并结合文献进行复习。
病例资料
患儿,女,11岁,主因“15 d前发热4 d,眼睑水肿、尿检异常6 d”于2023年12月17日入住北京大学第一医院宁夏妇女儿童医院儿科2病房。患儿入院前15 d无明显诱因出现发热,最高体温38.9 ℃,不伴其他明显不适,家长自服头孢类抗生素,4 d后体温恢复正常。入院前6 d因眼睑水肿当地医院查尿常规:隐血+++,尿蛋白++,镜检红细胞4～6/高倍镜视野;血常规:白细胞 6.1×109/L,中性粒细胞54.3%,血红蛋白浓度 93.0 g/L,C反应蛋白5.0 mg/L;血生化:总蛋白 54.7 g/L,白蛋白29.0 g/L。为进一步诊治,特来本院,门诊以“肾小球肾炎”收住。患儿病程中无皮疹、关节肿痛,无腹痛、黑便,无尿色异常,近2周体重增加1.5 kg。既往、个人、家族史无特殊。
入院查体:体温37 ℃,心率130次/分,呼吸30次/分,身高155 cm(P75～P90),体重45.6 kg(P75～P90),体重指数18.98 kg/m2(P50～P75),血压126/83 mmHg(P95)。神清,精神反应好,双眼睑浮肿,双下肢轻微非凹陷性水肿,咽充血,双侧扁桃体Ⅱ度肿大,左侧可见脓性分泌物,心肺腹未见异常。
入院辅助检查:血常规示白细胞6.5×109/L,中性粒细胞57.6%,血红蛋白87.0 g/L,红细胞压积26.6%,平均红细胞体积 89.3 fL,平均血红蛋白含量 29.20 pg,平均血红蛋白浓度 327 g/L,血小板213×109/L,C反应蛋白40.0 mg/L。尿常规示蛋白++,红细胞90～125/HP,异形红细胞94%。24 h尿蛋白定量0.329 g/24 h。晨尿微量白蛋白191.8～208.5 mg/L。血生化示肌酐42.8 μmol/L,尿素氮4.82 μmol/L,总蛋白 60.8 g/L,白蛋白33.9 g/L,甘油三酯0.80 mmol/L,总胆固醇3.25 mmol/L。补体C3 0.84～0.85(正常值范围0.78～2.1)g/L,补体C4 0.21～0.24(正常值范围0.17～0.48)g/L。红细胞沉降率54 mm/h。抗链球菌溶血素O、自身抗体谱(ANA、ds-DNAS、ENA谱、ANCA)、免疫球蛋白未见异常。病原学包括支原体、EB病毒、巨细胞病毒病毒、感染筛查等均阴性。泌尿系超声未见异常。心脏超声示左心增大,二尖瓣反流(中量),心功能测定正常。24 h动态血压示全天血压升高,白天平均血压140/90 mmHg,夜间平均血压132/86 mmHg。患儿父母尿常规、肾早期损伤指标均未见异常。
入院诊断:(1)肾小球肾炎;(2)轻度贫血;(3)高血压(1级);(4)化脓性扁桃体炎。
入院后给予卧床休息、低盐饮食、头孢曲松钠抗感染、苯磺酸氨氯地平(5 mg Qd)和呋塞米(20 mg Qd)降压。入院后第3天患儿有一过性发热,体温38.5℃,伴发作性肉眼血尿1 d。入院第7天(病程第3周)完善肾活检,病理报告:免疫荧光IgG ++、IgA ++、IgM ±、C3+++、Fib和C1q阴性,Ⅳ型胶原α1、α3、α5链染色正常。光镜可见25个肾小球,未见肾小球球性硬化及节段性硬化,肾小球细胞数目明显增多,以内皮细胞和系膜细胞增生为主,并可见少量中性粒细胞,系膜区嗜复红蛋白沉积,毛细血管袢狭窄,基底膜无明显增厚,未见钉突样结构,无系膜插入及双轨形成,可见1个纤维性新月体形成;肾小管上皮空泡及颗粒变性,少数肾小管管腔扩张,刷毛缘消失,无明显萎缩,肾间质无明显炎症细胞浸润及纤维化,小动脉管壁无明显病变。电镜肾小球基底膜节段性偏薄,足突节段性融合,上皮下偶见驼峰状电子致密物沉积,系膜区可见电子致密物沉积。病理诊断符合弥漫增生性肾小球肾炎(以毛细血管内细胞增生为主)。
根据临床和病理结果,患儿最后诊断考虑“IgA-IRGN”。治疗上给予吗替麦考酚酯500 mg Bid(30 mg/kg/d),调整苯磺酸氨氯地平至10 mg Qd降压。同时因患儿电镜示肾小球节段性偏薄、免疫荧光C3沉积为主,不排除合并遗传性肾脏疾病如Alport综合征或C3肾小球肾炎可能,送检基因检测,结果报告为COL4A5 c.3553+4C>A(父源),结合患儿父亲尿常规阴性、肾功能正常考虑为良性变异。8周后患儿尿蛋白转阴(24 h尿蛋白定量0.05～0.10),仍镜下血尿(红细胞15～25/HP),补体较前升高(C3:1.05～1.22 g/L,C4:0.24～0.27 g/L)。12周后患儿镜下血尿消失,吗替麦考酚酯开始规律减量(每月减125 mg)。至今随访6月,患儿尿常规、肾功能正常。
IgA-IRGN目前尚无统一诊断标准,诊断有一定困难,特别是与原发或继发性IgA肾病和急性链球菌感染后肾小球肾炎鉴别较为困难[4-5]。本研究报道了1例儿童IgA-IRGN并结合文献进行复习。
首先,病因方面,IgA-IRGN主要见于金黄色葡萄球菌感染后,其他感染也可见到[6],发病机制目前仍不清楚,可能涉及宿主-病原体的特定相互作用、细菌超抗原作用和葡萄球菌包膜抗原作用等[7-8]。本例患儿,发病前2周存在发热,查体有扁桃体肿大、化脓,实验室检查C反应蛋白明显升高,提示存在细菌感染。可惜的是,未发现明确病原菌。
其次,临床方面, IgA-IRGN 好发于老年人,患者多有糖尿病合并葡萄球菌感染史,也好发于各种免疫功能低下人群,儿童 IgA-IRGN 相对少见,但近年来关于儿童 IgA-IRGN的报道逐渐增多[2, 9]。儿童IgA-IRGN的发病年龄为3～16岁,临床表现为不同程度的血尿、蛋白尿和(或)肾功能异常,约1/3患儿存在低补体血症。肾脏病理无统一组织学特征,多表现为程度不一的增生性肾小球肾炎,免疫荧光以IgA与补体C3沉积为主,C3沉积常强于IgA沉积;光镜为毛细血管内细胞增生和(或)系膜细胞增生为主,伴或不伴新月体;电镜为系膜区电子致密物沉积为主,内皮下和上皮下沉积少见,上皮下驼峰样沉积不常见[9]。本例患儿,发病年龄为11岁,有感染诱因,临床表现为镜下血尿、非肾病水平蛋白尿,肾功能正常,虽无低补体血症但C3处于正常值低限、且随访病程8周后补体C3水平明显上升,肾脏病理结果为弥漫增生性肾小球肾炎(以毛细血管内细胞增生为主),免疫荧光C3 +++、IgG ++、IgA ++;光镜以内皮细胞和系膜细胞增生为主;电镜肾小球基底膜节段性偏薄,上皮下偶见驼峰状电子致密物沉积,系膜区可见电子致密物沉积[10]。临床、肾脏病理均与文献结果一致,符合IgA-IRGN的特征,基因检测也无遗传性肾脏疾病如C3肾小肾肾炎等证据。
再次,治疗和预后方面, 对于IgA-IRGN目前尚无统一的治疗标准,主要为抗感染治疗,单纯使用抗感染治疗失败后[11],可考虑联合类固醇激素的治疗方案,成人总体预后相对较差,而儿童预后相对较好,可能原因为成人IgA-IRGN多合并基础性疾病包括老年、糖尿病、免疫功能低下等。本例患儿,经吗替麦考酚酯治疗2个月后尿蛋白转阴、3个月后镜下血尿消失、随访6个月肾功能正常,预后好,与文献结果一致。如Takagi等[12]报道1例9岁的IgA-IRGN,临床表现为水肿、肉眼血尿、蛋白尿、高血压和肾功能异常,经激素包括甲泼尼龙冲击联合咪唑立宾治疗,尿蛋白转阴、肾功能恢复正常,预后好。
最后,关于儿童IgA-IRGN的个人见解,已知儿童IgA肾病起病前多有感染诱因,其中包括链球菌、金黄色葡萄球菌感染,且已知IgA肾病或紫癜性肾炎可以合并急性感染后肾小球肾炎,在儿童多以急性链球菌等感染后肾小球肾炎起病而最后病理诊断符合IgA肾病或紫癜性肾炎,在成人多为急性感染后肾小球肾炎伴IgA沉积[13-16]。本例患儿病初感染9 d后发现镜下血尿、非肾病水平蛋白尿,补体C3处于正常值低限,肾脏病理以C3沉积为主、光镜弥漫增生性肾小球肾炎(以毛细血管内细胞增生为主)、电镜上皮下偶见驼峰状电子致密物沉积,提示可能为急性链球菌等感染后肾小球肾炎,但临床有感染当天发作性肉眼血尿1次、病理有系膜细胞增生伴系膜区电子致密物沉积,吗替麦考酚酯有效,预后好,更符合IgA肾病的特点。因此,笔者认为,儿童IgA-IRGN可能为IgA肾病的一类特殊形式,治疗方案应该按IgA肾病进行,在抗感染治疗的基础上,积极加用免疫抑制剂,以改善预后。
另外,已往认为非致病性基因变异,多不会引起临床和病理改变。本患儿COL4A5 c.3553+4C>A,考虑为非致病性,但其肾脏病理电镜下确实可见肾小球基底膜节段性偏薄,推测与该变异有关,从而提示非致病性基因变异可能会引起相应组织结构病理改变,只是程度较轻不会有临床表现。
总之,儿童 IgA-IRGN 相对较为少见,可认为是IgA肾病的一种特殊类型,应该按照IgA肾病方案进行治疗,总体预后好。
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