复发性流产(recurrent spontaneous abortion,RSA)是指与同一性伴侣连续发生2次及以上在妊娠28周之前的妊娠丢失,包括连续发生的生化妊娠,其发生率为1%～5%[1],特别是在自然流产3次及以上的患者中,再次妊娠后RSA发生风险可超过40%[2-3]。RSA致病机理复杂,病因广泛,涉及遗传、解剖结构、内分泌、免疫因素、感染等多个方面[4],目前仍有部分原因尚未明确[5-6]。在已知的病因中,有8%～12%的RSA患者常并发以葡萄糖代谢异常为特征的内分泌代谢疾病,如多囊卵巢综合(polycystic ovary syndrome,PCOS)、肥胖、高胰岛素血症和胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)等[7-8]。
一项涉及4 453名个体、19项研究的病因学探索性Meta分析[9]发现,相较于健康对照组,RSA患者具有较高的空腹血糖水平(MD=2.65,95%CI:0.95～4.34,P<0.0001)、空腹血浆胰岛素水平(MD=3.50,95%CI:2.16～4.83,P<0.0001)和稳态模型IR指数(MD=0.52,95%CI:0.24～0.80,P<0.0001),还发现RSA患者的IR发生风险是对照组的3.04倍(OR=3.04)。值得强调的是,在高RSA风险的肥胖或PCOS患者中,IR发生率高达50%～80%,且肥胖和PCOS的共存会进一步加剧IR程度,反而在非肥胖与非PCOS患者中,IR并不是诱导RSA的主要因素,还可能与遗传、环境及生活方式等相关[10]。有研究发现,IR在RSA的检出率高于健康人群11.82%[37.64%(172/457) vs 25.82%(157/608),P<0.001],且多因素Logistic回归分析发现IR是RSA的独立危险因素(OR=1.37,95%CI[1.106,1.695],P=0.004)[11]。
RCOG指南认为PCOS可增加RSA发生率,其机制可能与IR、高胰岛素血症及高雄激素血症有关[2]。且RSA女性BMI显著高于正常女性,表明肥胖患者更容易发生糖代谢紊乱,较正常人群更易发生IR,从而增加了RSA发生几率[12]。即伴有IR的PCOS或肥胖是导致RSA的主要原因之一,可能与PCOS的内分泌异常或肥胖的脂质代谢异常有关。以上均说明IR在RSA发病过程中发挥着显著作用。越来越多的研究集中在IR与RSA的相关性研究,然而IR在RSA中的发病机理仍有待阐明。本文将综述现有文献资料,总结IR诱导RSA可能的作用机制,分析当前研究中存在的问题及未来发展趋势,以期为RSA的药物防治开发与临床应用提供科学理论基础。
一、IR对妊娠的影响
IR是指由多种原因引起的高胰岛素血症状态,体内细胞对胰岛素的反应减弱或利用葡萄糖的能力降低,血糖水平升高,促使胰岛β细胞分泌胰岛素代偿性增加,以维持体内血糖的稳定水平,进而引发相关的代谢紊乱[13]。IR常见原因包括遗传、肥胖、高糖高脂饮食、长期精神压力、某些药物(如类固醇)、慢性疾病(如PCOS)等[4]。IR在女性健康中扮演重要角色,显著影响卵巢功能和妊娠,是研究生殖障碍的重要领域。
PCOS的RSA发生率高达50%[14],是健康女性的3倍[15],PCOS患者中存在IR的占比高达50%～70%[16],其伴发的IR是导致流产率增加的主要因素[17]。有研究表明,IR可能干扰雌/孕激素、孕酮/睾酮的分泌,影响子宫内膜的正常生长和脱落,导致卵巢功能障碍[18]。另有研究发现,IR在妊娠期间会随着时间的推移而变化,尤其在妊娠晚期会更加严重,进而导致母体及胎儿在短期或长期内出现代谢功能障碍,如肥胖、妊娠糖尿病等,从而增加RSA风险[19]。一项基础研究发现,母体胰岛素水平升高对妊娠早期的滋养层细胞有直接毒性作用,可能与DNA损伤增加、细胞凋亡有关,从而造成不良妊娠结局如RSA,并建议在孕前进行IR筛查(如IR指数:HOMA-IR),预防妊娠早期的高胰岛素血症。
此外,过多的胰岛素还会刺激卵巢分泌更多雄激素,即IR诱导高雄激素血症,影响卵泡发育,导致排卵障碍、不孕和RSA风险增加,进一步可干扰下丘脑-垂体-卵巢轴的正常激素调节,引起的激素失衡可影响卵泡发育,影响子宫内膜的增殖和分化,改变子宫内膜的容受性,影响胚胎种植,以诱发RSA[20]。相关临床试验显示,通过药物治疗(如二甲双胍)或生活方式改善IR状态可以降低流产风险,提高妊娠成功率[21-22]。因此,IR可通过多种机制增加RSA风险,更多的研究也将IR作为干预RSA的有效途径之一,而理解这些关键作用机制,可为临床新药研发提供助力。
二、IR在RSA中的关键作用机制
1.血清同型半胱氨酸水平增高:一项纳入23项观察性研究的Meta分析发现,高同型半胱氨酸(HCY)水平与RSA发生风险显著相关[23]。有研究指出,随着IR加重,蛋白质代谢加强,HCY的前体物质蛋氨酸和半胱氨酸结合减弱,使HCY从血浆中清除减弱,导致血浆HCY水平逐渐升高[24]。值得强调的是,HCY可通过二硫键自发修饰到胰岛素受体前体蛋白的半胱氨酸位点上,这种翻译后修饰会扰乱胰岛素受体在内质网和高尔基体中的成熟过程,导致成熟形式的胰岛素受体蛋白显著减少,迫使胰岛素信号的传递受阻,继而正反馈加重IR状态[25]。众所周知,在生理情况下,HCY对血管内皮功能和血液流变学特性有双向调节作用,即在正常水平下有保护作用,但在高水平下具有促炎和促氧化应激作用,导致血管内皮损伤。而在IR状态下,高HCY水平更易继发血管内皮功能障碍,影响子宫和胎盘的血液与营养供应,造成胚胎停育和RSA[26];同样IR也可以诱导氧化应激反应,增高HCY水平,降低血管内皮细胞的内皮型一氧化氮合酶活性,导致细胞损伤和器官炎症反应,影响胚胎发育及种植,从而导致RSA[27]。另外,高HCY也被认为会导致血液呈高凝状态[28],子宫动脉血流阻力增大,发生不良妊娠结局RSA的风险增加[29]。因此,IR可能通过增加血清HCY水平以诱发RSA。
2.子宫动脉血流参数异常:子宫动脉血流与胚胎种植发育过程密切相关,其参数用于反映子宫和胎盘血流循环情况,包括收缩末期最大血流速度与舒张末期最大血流速度比值(S/D)、阻力指数(RI)、子宫动脉搏动指数(PI)等。早期RSA子宫动脉血流参数显著异常于正常孕妇[30],且子宫动脉血流参数与IR有关[31]。一项同期对照研究发现,RSA组S/D、RI、PI均增加,高于健康孕妇组(P<0.001),且多因素Logistic回归分析提示高HOMA-IR、高HCY、高S/D和高RI是RSA的危险因素(P<0.05)[32],说明子宫动脉血流阻力增加、IR与RSA相关。IR可引起血管内皮功能障碍,减少血管内皮舒张因子(如一氧化氮)产生,导致血管收缩和血流减少,从而增加了血管阻力,高阻力指数和高脉搏波指数导致子宫和胎盘血流供应不足,诱导RSA发生[33]。另外,IR常因高血糖状态而伴随慢性炎症[34],导致代谢应激和脂肪组织炎症,诱导ROS形成,激活IκB激酶并促降解,释放NF-κB进入细胞核,从而激活NF-κB炎症通路,并增加TNF-α、IL 16和CRP等炎性因子水平[35],炎症因子也会刺激和产生大量ROS,胰腺β细胞更易受到自由基的攻击和氧化损伤,导致其数量减少并功能恶化,从而加剧IR。IR诱导的慢性持续性炎症会损害血管形态,导致血管壁增厚、弹性降低,从而引起子宫动脉血流参数改变,如阻力增加、血流量减少或中断,胚胎无法获得足够营养和氧气,增加RSA风险[36]。
3.性激素紊乱(低雌激素和高雄激素血症):IR可影响正常的性激素调节,常表现为低雌激素血症和高雄激素血症。雌激素除了调节脂肪的分布与代谢、炎症与氧化应激外,还可通过结合雌激素受体,对胰岛素敏感组织产生直接调节作用,以维持血糖的平衡。当雌激素水平降低或缺失时,导致机体对胰岛素的敏感性降低,血糖水平升高,从而引发IR[37],故低雌激素会直接造成IR发生[38]。同样,雄激素水平增高与IR风险升高强烈相关[39],这与游离睾酮增多直接引起女性胰岛β细胞功能障碍及衰竭相关[40-41]。高雄激素与高胰岛素相互影响,共同造成女性肝脏、骨骼肌、脂肪等外周组织IR[42-43]。Okon[44]团队发现,1/6至1/4的RSA患者罹患高雄激素血症,导致子宫内膜增生、影响黄体期内膜的分泌反应及妊娠期间蜕膜的发育,同时患者的受孕和胚胎着床可能同时受到高胰岛素血症和雄激素升高的影响,从而使其流产。
4.血管内皮功能障碍:血管内皮功能指内皮细胞维持血管张力、调节血流和参与炎症反应的能力,与正常的妊娠密切相关。在妊娠早期,胎盘的绒毛外滋养层细胞侵入子宫蜕膜螺旋小动脉,并介导血管重塑,以确保低压、高血流量的血循环可供应到胎盘[45]。血管内皮功能障碍常与IR状态共存[46]:IR状态下,内皮细胞功能受损,减少一氧化氮产生,影响血管舒张,导致子宫和胎盘的血流供应不足,影响胚胎种植环境最终诱发RSA。IR伴随的代谢异常和促炎反应可增加内皮细胞的氧化应激,增加了环氧合酶-2(COX-2)的表达,进而促进了血管内皮生长因子的表达,影响子宫内膜血管通透性和子宫内膜的血管生成[47],进而因母胎血流供应受损而导致胎儿丢失,诱发RSA。
5.子宫内膜内环境异常:IR可导致子宫内膜内环境营养和能量供应失衡,造成胚胎发育异常,从而导致RSA发生,目前暂无相关临床研究佐证。在基础研究领域,当AMPK信号通路活性受到阻滞,会进一步抑制氧化应激、慢性炎症、线粒体功能和DNA修复功能,导致子宫内膜功能紊乱,抑制子宫内膜细胞的正常增殖并引发生长畸形,影响胚胎发育,增加流产甚至反复流产、早产等妊娠并发症的风险[48]。IR还可激活凋亡相关信号通路(如p53、caspase、MAPK等)[49],影响细胞增殖和凋亡,导致子宫内膜环境不稳定和胚胎发育异常,从而增加RSA风险[46]。在IR状态下,IRS的磷酸化减少,抑制PI3K/AKT信号通路,影响胚胎发育以增加流产风险[50],而血清pAkt、mTOR水平降低可能与PCOS-IR患者先兆流产的发生有关[51]。同样,内环境紊乱导致的胚胎种植失败也会诱导RSA,而IR可导致子宫内膜的增殖和分化异常,从而影响胚胎种植、或种植后无法维持、或种植环境不适,以增加流产风险[24]。有研究发现,高脂肪饮食诱导的IR小鼠模型的子宫容受性显著恶化,植入部位和胎儿数量明显减少[52],导致RSA,可能与激素代谢轴紊乱、炎症反应有关。
6.胰岛素样生长因子系统紊乱:胰岛素样生长因子(IGFs)及其相关蛋白和酶可作为IR的标记性改变,包括IGF-1、IGF-2及IGFBP,具有促进细胞增殖、分化、代谢等多种生物学效应[4]。现有研究发现健康孕妇体内IGF-1浓度明显高于RSA组,说明IGF-1水平的降低可能会影响胚胎的植入和早期发育,增加流产风险,且IGF-1水平低可能与IR和2型糖尿病的发生相关[53]。同样,IGF2可显著提高野生型小鼠囊胚形成率和胚胎发育能力[54],而IGF-2阳性表达率在RSA患者蜕膜及绒毛组织中明显高于正常流产患者[55],说明高IGF-2会诱导RSA。Jakubowicaz等[56]发现在孕早期存在IR,该现象可负性调节IGFBP-1浓度,导致其浓度降低,使先兆流产的几率提高。并且在复发性流产的人类和小鼠模型中,胎盘绒毛中IGFBP-1的表达衰退[57]。因此,在IR状态下,IGFs系统共同组成调控网络,影响胚胎发育和子宫内膜环境,从而增加流产风险[58]。
三、结语与展望
IR与高HCY水平、子宫动脉血流参数异常、性激素紊乱、血管内皮功能障碍、子宫内膜内环境异常和IGFs系统紊乱都具有相关性,直接或间接造成反复流产,参与RSA发病,说明了IR与RSA之间存在复杂的相互作用机制[59],进一步研究和理解这些机制将有助于开发更有效的预防和治疗措施,降低RSA发生风险。鉴于当前研究进展,在临床实践中应注重对RSA患者进行IR的筛查和诊断,评估其代谢状态。同样,已有研究证明,IR可降低男性精液质量,影响男性生育能力[60],因此对夫妻双方进行IR的早期筛查和管理十分必要,有助于改善RSA妇女的妊娠结局。另外,对于并发IR的RSA患者,宜采取个体化与综合化兼顾的治疗方案,如药物治疗、饮食和运动干预,提高妊娠成功率,减少流产风险。
本研究综述了IR与RSA的关联,但具体的效用机制仍需进一步明确。而相关佐证研究的样本量较小,缺乏大规模、长期随访的数据支持,且当前改善IR对RSA的干预效果尚不确定。因此,未来需深入探讨IR影响RSA的具体作用机制,寻找新的治疗靶点,开展大规模、长期随访的队列研究,进一步验证IR与RSA的因果关系,并评估不同干预措施(如药物、中医药、生活方式改变)对改善IR及降低RSA风险的效果,以及IR的改善是否能为RSA妇女的妊娠结局带来长期获益,尤其是对胎儿的影响作用。
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