产后抑郁(postpartum depression,PPD)是以情绪低落、兴趣丧失、精力降低为主要症状的临床疾病,不仅严重危害母亲的生理和心理健康,对其子代的身体发育、情感、社交等方面也会产生深远的影响[1]。PPD的全球患病率约为17%[2],在中国的患病率约为11.6%[3]。PPD的发病机制复杂,可能与产后激素水平变化、神经系统功能、免疫炎症、遗传、环境、心理社会等因素有关。
肠道菌群紊乱可能与PPD的发生发展存在一定的关联,这可能是由于肠道与大脑之间存在着密切的联系,构成了“微生物-肠-脑轴”(microbiota-gut-brain axis,MGB)[4]。MGB是肠道与大脑之间进行双向信号传递的通路,其中肠道菌群及其代谢产物变化可使肠道屏障的通透性改变,刺激机体产生免疫炎症反应;还可以影响神经递质及其前体的水平;调节下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)功能,影响相关激素的产生[5]。研究表明,孕妇的肠道菌群从妊娠早期到晚期会发生巨大的变化,妊娠晚期的肠道菌群可诱导炎症、胰岛素敏感性降低和体重增加[6],妊娠期和产后抗生素等药物的使用也会引起肠道菌群的紊乱,这些在一定程度上增加了PPD的易感性。
基于此,本文以MGB为切入点综述肠道菌群如何影响神经、免疫、内分泌和代谢途径来探讨其在PPD中的作用机制,并探讨调控MGB的干预策略在PPD防治中的应用效果,以期为PPD发病机制的阐明以及优化防治策略提供参考依据。
一、产后抑郁患者的肠道菌群特征
肠道菌群参与机体多项生理活动,与大脑联系紧密,在一定程度上参与精神疾病的发生发展。Jin等[7]的一项双样本孟德尔随机化研究探讨了肠道菌群与PPD之间的关系,发现Veillonellaceae、Ruminococcaceae UCG 011、Bifidobacterium adolescentis等与PPD发病风险呈负相关,Alphaproteobacteria、Roseburia、Alistipes onderdonkii等与PPD发病风险呈正相关。相对于健康产妇,PPD患者的肠道菌群发生了明显变化。杨再等[8]研究发现,PPD患者肠道菌群的α多样性降低,β多样性升高,EPDS得分与Prevotella、Kineothria、Alistipes的相对丰度呈正相关,而与Lachnospira的相对丰度呈负相关,PPD患者的肠道中能够产生乙酸酯、丙酸盐和具有抗炎效应的丁酸盐的Ruminococcus减少,具有生物屏障、营养、增强免疫等作用的Bifidobacterium减少。Zhou等[9]发现PPD患者的β多样性较高,PPD的发生可能与肠道中的粪杆菌、丁酸球菌等有益菌减少有关。除肠道菌群的构成发生改变外,其代谢产物包括短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFA)、与胆汁酸和色氨酸代谢相关的代谢物也发生了改变[10]。综上所述,PPD患者肠道菌群多样性的改变主要涉及α多样性的降低和β多样性的升高,与抑郁症患者相似。PPD患者肠道菌群群落构成的改变表现为有益菌属相对丰度减少,有害菌属相对丰度增加,主要涉及厚壁菌门、拟杆菌门和乳杆菌门的变化。其中Akkermansia、Bacteroides、Enterobacteriaceae、Alphaproteobacteria相对丰度升高,它们通过影响肠道屏障通透性诱导炎症反应从而影响PPD的进程。Bifidobacterium相对丰度降低会影响5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)水平。Faecalibacterium、Butyricicoccus、Lachnospiraceae、Ruminococcus相对丰度降低可导致肠道内SCFA合成减少并加剧炎症反应,其中Faecalibacterium和Lachnospiraceae与雌激素、孕激素水平相关,可能受到围产期激素水平波动影响,在抑郁症患者中未发现类似的变化和关联。这些研究结果表明肠道菌群与PPD之间存在密切关联,PPD的发生可能与肠道菌群紊乱引发的一系列机体变化有关。
二、肠道菌群在产后抑郁发病过程中的作用机制
MGB由多种信号分子、肠神经、迷走神经和血脑屏障共同组成,通过肠道菌群及其代谢产物直接或间接影响神经、内分泌、免疫和代谢途径。肠道菌群通过MGB实现与中枢神经系统的双向沟通,通过影响β-葡萄糖醛酸酶活性与雌激素产生相互作用;肠道菌群产生的SCFA、色氨酸代谢产物和脂多糖等代谢产物诱导神经炎症;调节色氨酸代谢和SCFA直接或间接影响单胺类神经递质水平;通过激活G蛋白偶联受体调控肠内分泌神经肽、诱导炎症反应以及调节色氨酸代谢来影响HPA功能。肠道菌群可能通过这四种核心途径参与PPD的发生发展过程,构成多维度的作用机制网络。
1.肠道菌群与雌激素的双向调节机制:妊娠期女性体内的雌激素和孕激素水平分别是月经周期水平的100倍和10倍,分娩后雌激素和孕激素水平急剧下降,而女性在激素大幅度波动时更容易产生抑郁症状[11]。肠道菌群与雌激素代谢之间存在相关性,在健康女性中,较高的雌激素水平与肠道中拟杆菌门的相对丰度较高、厚壁菌门和瘤胃球菌科的相对丰度较低以及肠道菌群多样性的增加有关[12]。Cross等[13]发现切除小鼠的卵巢可引起肠道菌群改变,粪便中β-葡萄糖醛酸酶活性升高。肠道菌群编码的酶可在多种代谢途径中发挥作用,其中β-葡萄糖醛酸酶能够将雌激素解耦联成活性形式,影响雌激素在体内循环中的水平[14]。由此可见,肠道菌群不仅可以受到雌激素水平变化的影响,还能反向调节雌激素代谢,形成双向反馈回路。这种双向作用机制在多囊卵巢综合征[15]和子宫内膜异位症[16]等雌激素依赖性的疾病中已有报道。PPD的发病也被认为与产后激素水平的剧烈变化有关。有研究通过激素模拟妊娠随后急剧撤退建立了PPD小鼠模型,卵巢激素撤退显著诱导了小鼠的抑郁样和焦虑样行为,同时也改变了肠道菌群的组成[17]。由此推测PPD的发病可能与肠道菌群和雌激素之间的相互作用有关,其中具体的调控路径尚未完全阐明,需开展进一步的研究来证实。
2.肠道菌群对免疫反应的调节机制:肠道菌群及其代谢产物影响着肠道区域的免疫功能,与免疫系统之间不断发生着相互作用。其中SCFA和色氨酸代谢产物是重要的免疫调节介质。SCFA通过抑制组蛋白去乙酰化酶促进调节性T细胞分化,从而抑制过度炎症反应[18]。厚壁菌门尤其是毛螺菌科相对丰度的减少可能通过削弱SCFA合成能力,导致宿主炎症水平失控[19]。色氨酸代谢则通过犬尿氨酸途径影响神经炎症的产生,该途径的失调与PPD密切相关[20]。肠道菌群紊乱还会引起革兰氏阴性菌产生的脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)增加,LPS作为一种炎症介质可诱导外周炎症产生白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor-alpha,TNF-α)等促炎细胞因子[21],外周促炎细胞因子可以激活中枢神经系统的小胶质细胞,进一步诱导神经炎症的产生[22]。Sushma等[23]发现短双歧杆菌Bif11补充剂可以降低LPS诱导抑郁小鼠的C反应蛋白、IL-6、TNF-α等炎性细胞因子的水平,缓解抑郁样行为。此外,肠道菌群失调还可引起肠道屏障受损,肠道来源的各种炎症介质漏出,达到中枢神经系统,导致血脑屏障通透性增加和神经炎症,最终引起抑郁等精神障碍[24]。PPD的发生发展则可能与以上肠道菌群紊乱引发的神经炎症有关。临床研究显示PPD患者的T细胞活化减少、促炎细胞因子分泌增加,NLRP3炎性小体被激活[25]。动物实验进一步证实,通过激素模拟妊娠随后急剧撤退建立的PPD模型小鼠的肠道菌群失调并且海马区NLRP3/caspase-1通路激活,而健康小鼠粪菌移植可通过恢复SCFA水平抑制该通路,改善产后抑郁样行为[17]。Fang等[26]的研究表明母体肠道菌群是炎症细胞因子与产前抑郁症之间关系的重要调节因素。这提示维持肠道菌群以及机体免疫系统的动态平衡对于围产期情绪调节至关重要。
3.肠道菌群影响神经递质水平的作用机制:单胺类神经递质假说认为,中枢神经系统5-HT、多巴胺(dopamine,DA)、去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)等单胺类递质的减少会导致情绪调节功能紊乱,该假说是解释抑郁症状发病机制的核心理论之一[27]。PPD发生也与5-HT、DA、γ-氨基丁酸(γ-gaminobutyric acid,GABA)和谷氨酸等神经递质水平改变有关[28]。肠道菌群是神经递质的重要来源,研究表明肠道菌群可直接合成神经递质,念珠菌属和链球菌属等菌群能分泌5-HT,而芽孢杆菌属可产生DA,乳杆菌和双歧杆菌可以分泌GABA,虽然这些神经递质无法透过血脑屏障,但它们可能作用于迷走神经或影响外周信号[29]。肠道菌群还能调节色氨酸代谢,在中枢神经系统5-HT的合成中起重要作用。在抑郁症模型小鼠的粪便中有两种色氨酸相关的关键代谢产物即色氨酸和5-羟色氨酸的含量减少,且海马5-HT水平降低,这一现象与厚壁菌门乳杆菌属的相对丰度变化有关[30]。除影响色氨酸代谢之外,SCFA是无法消化的碳水化合物经肠道菌群作用产生的主要代谢产物,能够促使5-HT从肠嗜铬细胞中释放[31]。多项动物实验验证了肠道菌群通过影响神经递质水平介导了抑郁样行为的产生。Zhou等[32]将影响青少年抑郁症发病的Roseburia移植至慢性束缚应激小鼠体内,其大脑和结肠中5-HT水平增加。Dong等[33]的研究发现抗抑郁物质甲基莲心碱可通过恢复抑郁小鼠肠道乳酸杆菌的相对丰度,提升海马区DA、5-HT和NE水平,并缓解神经病理损伤;进一步分析显示,乳酸杆菌丰度与上述神经递质水平呈显著正相关。以上结果显示,特定的菌群可能通过产生代谢产物直接或间接地影响神经递质水平,调节情绪状态,从而在PPD中发挥保护或致病作用。尽管现有的研究在一定程度上揭示了肠道菌群调控神经递质的潜在机制,但是目前的证据多基于动物模型,而人类肠道菌群构成复杂且个体差异显著,仍需通过大规模队列研究验证其中的因果关联。
4.肠道菌群对HPA的调节机制:HPA是神经内分泌系统调控应激反应的核心通路。在应激状态下,下丘脑室旁核神经元释放促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasing hormone,CRH)和精氨酸加压素,两者通过垂体门脉系统协同刺激垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ATCH),进而激活肾上腺皮质合成糖皮质激素[34]。PPD的发病与HPA功能有关,产后妇女的HPA反应能力减弱,PPD患者HPA功能的减退更为显著[35],而且PPD患者通常经历的压力事件往往更频繁,HPA处于过度激活状态,皮质醇水平更高[36]。
肠道菌群与HPA功能密切相关,通过MGB与HPA形成双向调控通路。研究发现抑郁患者的粪便菌群移植可以使受体动物的血清CRH、ACTH和皮质酮水平显著升高,表明肠道菌群紊乱可直接驱动HPA轴功能的亢进并诱导抑郁样行为的产生[37]。其中的分子机制可能涉及多个通路。肠道菌群代谢产生的SCFA通过激活G蛋白偶联受体调控肠内分泌细胞分泌GLP-1、PYY等神经肽,间接影响下丘脑CRH神经元活性[38]。肠道菌群紊乱诱导炎症反应,促炎细胞因子IL-6、TNF-α等可透过血脑屏障影响HPA轴功能。肠道菌群调节色氨酸代谢,影响5-HT和犬尿氨酸通路平衡,进而改变HPA轴对应激的敏感性[39]。益生菌干预对于维持HPA稳定有一定的帮助,Shi等[40]研究发现应用益生菌可以降低青少年重度抑郁症患者的血清皮质醇水平,这也在一定程度上反映了肠道菌群对HPA的调节作用。综上所述,肠道菌群可能通过代谢、免疫和神经内分泌等途径对HPA功能产生间接影响,从而影响神经精神障碍的发生发展。肠道菌群调控HPA的分子通路虽已部分阐明,但较少有研究针对其中的特异性菌株进行探讨。而且这部分机制在PPD中开展的研究还相对较少,针对肠道菌群和HPA的干预策略可能为PPD的防治开辟新方向。
三、基于MGB调控机制应用于产后抑郁的干预策略
PPD的治疗方法目前包括药物治疗和非药物疗法。虽然抗抑郁药物在许多情况下可以有效治疗PPD,但是往往存在副作用,而且有些药物成分会进入母乳中,不利于母乳喂养;非药物疗法大多采用心理干预,然而该方法实施难度较大。目前的研究表明使用益生菌、口服中药制剂等方法能够调节MGB从而达到治疗或改善精神障碍的目的,对于PPD患者来说可能是较有前景的防治手段。
1.益生菌对产后抑郁的缓解作用:益生菌不仅通过调节神经递质、参与作用免疫途径、刺激肠神经系统发挥抗抑郁作用,其平衡肠道菌群的作用更是MGB调控的重要基础[41]。对于PPD的防治,Slykerman等[42]研究发现妊娠期使用鼠李糖乳杆菌HN001可以降低PPD的发生率。Vicariotto等[43]的一项随机对照试验表明使用含有罗伊氏柠檬酸杆菌PBS072和短双歧杆菌BB077的复合益生菌制剂也可有效预防PPD的发生同时提升了母乳喂养质量。动物实验揭示了益生菌的多靶点作用机制,大多与调节HPA功能、影响神经递质水平有关。Yang等[44]研究表明干酪乳杆菌有效缓解了母婴分离PPD模型大鼠的抑郁样行为,而且证明了其作用机制与改善HPA功能紊乱,逆转大鼠海马、杏仁核以及前额叶皮质中单胺类神经递质的减少,改善大脑氧化应激水平以及抑制BDNF-MAPK通路有关。李腾等[45]发现鼠李糖乳杆菌能够缓解PPD小鼠的产后抑郁样行为,逆转了PPD造模引起的肠道粪肠球菌、大肠杆菌和乳酸杆菌的增加以及双歧杆菌的减少,且使前额叶区单胺神经递质的浓度得到显著提升。从以上这些研究结果来看使用益生菌对于缓解PPD可能具有一定的效果,然而在不同的研究中所使用的益生菌菌株的种类和剂量不尽相同,这可能对疗效产生显著影响。因此如何根据菌株特异性以及产妇的个体特质选择合适的菌株种类、剂量,以及应用时机和频率等仍是值得探讨的问题。
2.影响肠道菌群的中药制剂对产后抑郁的干预效果:中医学认为PPD属“脏躁”、“郁证”范畴,产后气血两虚,心失濡养是其核心病机;而肠道菌群属中医脾胃系统,脾胃乃后天之本,气血生化之源,提示益气补血可能通过调理脾胃功能间接影响肠道菌群稳态,从而干预PPD[46]。在此理论指导之下,费国娟等[47]应用甘麦大枣汤联合补益气血中药开展的临床研究显示该方法可调节气血两虚型PPD患者肠道菌群结构,增加拟杆菌门、双歧杆菌属相对丰度,降低变形菌门相对丰度,并提升血清5-HT水平。但是该研究样本量有限,其对于神经递质的调节机制尚不明确。新型复方制剂“919糖浆”具有疏肝、理气、健脾、活血等功效[48],动物实验表明该制剂可增加拟杆菌属和乳酸菌属相对丰度,调节海马代谢产物及GABA能神经传递,对于缓解产后抑郁样行为显示出一定的潜力[49-50]。然而当前证据仅基于动物模型,临床应用于PPD的疗效仍需开展临床试验加以验证。
中药制剂口服给药可能通过调节肠道菌群影响神经递质水平作用于PPD进程,但现有研究存在明显局限,作用机制研究尚不完善,缺乏对肠道菌群与代谢、免疫及HPA等多途径的系统探讨。此外,临床转化证据不足,尤其是复方制剂的有效成分、量效关系及安全性尚未明确。
四、总结与展望
怀孕和分娩使得女性的生理和心理都发生了较大的变化,她们患PPD的病因和机制可能更为复杂,虽然有不少研究探讨了肠道菌群紊乱与精神障碍发病之间的关联,但是专门针对PPD患者开展的研究却较少,尚不能全面地阐明其中的调控机制。高通量测序技术和多组学分析在医学领域应用广泛,为病因和发病机制相关的研究提供了精准高效的科技手段。今后可使用这些技术在PPD患者中开展大样本的研究,深入分析PPD患者的肠道菌群变化情况,筛选PPD的生物学标志物,探寻新的治疗靶点。同时应综合考虑其他生物、心理、社会因素探索多因素作用模型,为PPD发病机制的进一步阐明提供依据。
应用益生菌和口服中药制剂这些针对MGB实施的干预策略在PPD的防治中显示出一定的作用效果,可见MGB有望成为新的治疗靶点。就益生菌的应用而言,目前的研究多数仍处于动物实验阶段,在应用于临床时可能还面临诸多问题。由于有些产妇需要在产后进行母乳喂养,因此益生菌对于产妇和新生儿的安全性如何,如何根据个体特质选择合适的菌株、剂量以及服用的频率仍需进一步探讨。中药制剂经口服可直接作用于肠道菌群,尽管临床上已有不少用于防治PPD的中药制剂,然而鲜少从调控MGB的角度探讨相应的治疗方案和作用机制。鉴于现有研究存在一定局限性,未来需通过高质量临床研究结合多组学技术,审慎评估益生菌和中药制剂通过MGB多靶点干预PPD的可行性与机制,进一步优化调控策略,同时基于MGB为PPD患者开发更加安全、有效、简便的干预措施,这将有利于PPD的预防和治疗,进一步保障母婴健康。
1 Suryawanshi O 4th,Pajai S.A Comprehensive review on postpartum depression.Cureus,2022,14:e32745.
2 Wang Z,Liu J,Shuai H,et al.Mapping global prevalence of depression among postpartum women.Transl Psychiatry,2021,11:543.
3 Peng S,Lai X,Du Y,et al.Prevalence and risk factors of postpartum depression in China:A hospital-based cross-sectional study.J Affect Disord,2021,282:1096-1100.
4 Cryan JF,O′Riordan KJ,Cowan C,et al.The microbiota-gut-brain axis.Physiol Rev,2019,99:1877-2013.
5 Marano G,Mazza M,Lisci FM,et al.The microbiota-gut-brain axis:psychoneuroimmunological insights.Nutrients,2023,15:1496.
6 诸清逸,石中华.肠道菌群与妊娠相关疾病关系的研究进展.南京医科大学学报(自然科学版),2022,42:1632-1636.
7 Jin W,Li B,Wang L,et al.The causal association between gut microbiota and postpartum depression:a two-sample Mendelian randomization study.Front Microbiol,2024,15:1415237.
8 杨再,张玉丹,穆鑫,等.产后抑郁患者肠道微生物的特征.西安交通大学学报(医学版),2022,43:879-884.
9 Zhou Y,Chen C,Yu H,et al.Fecal microbiota changes in patients with postpartum depressive disorder.Front Cell Infect Microbiol,2020,10:567268.
10 Gong W,Guo P,Li Y,et al.Role of the gut-brain axis in the shared genetic etiology between gastrointestinal tract diseases and psychiatric disorders:A genome-wide pleiotropic analysis.JAMA Psychiatry,2023,80:360-370.
11 Parry BL,Sorenson DL,Meliska CJ,et al.Hormonal basis of mood and postpartum disorders.Curr Womens Health Rep,2003,3:230-235.
12 d′Afflitto M,Upadhyaya A,Green A,et al.Association between sex hormone levels and gut microbiota composition and diversity-a systematic review.J Clin Gastroenterol,2022,56:384-392.
13 Cross TL,Simpson A,Lin CY,et al.Gut microbiome responds to alteration in female sex hormone status and exacerbates metabolic dysfunction.Gut Microbes,2024,16:2295429.
14 Kumari N,Kumari R,Dua A,et al.From gut to hormones:unraveling the role of gut microbiota in (phyto)estrogen modulation in health and disease.Mol Nutr Food Res,2024,68:e2300688.
15 Insenser M,Murri M,Del Campo R,et al.Gut microbiota and the polycystic ovary syndrome:Influence of sex,sex hormones,and obesity.J Clin Endocrinol Metab,2018,103:2552-2562.
16 Qin R,Tian G,Liu J,et al.The gut microbiota and endometriosis:From pathogenesis to diagnosis and treatment.Front Cell Infect Microbiol,2022,12:1069557.
17 Xu Q,Sun L,Chen Q,et al.Gut microbiota dysbiosis contributes to depression-like behaviors via hippocampal NLRP3-mediated neuroinflammation in a postpartum depression mouse model.Brain Behav Immun,2024,119:220-235.
18 Gill PA,Inniss S,Kumagai T,et al.The role of diet and gut microbiota in regulating gastrointestinal and inflammatory disease.Front Immunol,2022,13:866059.
19 Bai S,Bai H,Li D,et al.Gut microbiota-related inflammation factors as a potential biomarker for diagnosing major depressive disorder.Front Cell Infect Microbiol,2022,12:831186.
20 Achtyes E,Keaton SA,Smart L,et al.Inflammation and kynurenine pathway dysregulation in post-partum women with severe and suicidal depression.Brain Behav Immun,2020,83:239-247.
21 Yin R,Zhang K,Li Y,et al.Lipopolysaccharide-induced depression-like model in mice:meta-analysis and systematic evaluation.Front Immunol,2023,14:1181973.
22 Miller AH,Maletic V,Raison CL.Inflammation and its discontents:the role of cytokines in the pathophysiology of major depression.Biol Psychiatry,2009,65:732-741.
23 Sushma G,Vaidya B,Sharma S,et al.Bifidobacterium breve Bif11 supplementation improves depression-related neurobehavioural and neuroinflammatory changes in the mouse.Neuropharmacology,2023,229:109480.
24 Veres-Székely A,Szász C,Pap D,et al.Zonulin as a potential therapeutic target in microbiota-gut-brain axis disorders:encouraging results and emerging questions.Int J Mol Sci,2023,24:7548.
25 Zhu J,Jin J,Tang J.Inflammatory pathophysiological mechanisms implicated in postpartum depression.Front Pharmacol,2022,13:955672.
26 Fang Q,Tu Y,Fan X,et al.Inflammatory cytokines and prenatal depression:Is there a mediating role of maternal gut microbiota.J Psychiatr Res,2023,164:458-467.
27 Hirschfeld RM.History and evolution of the monoamine hypothesis of depression.J Clin Psychiatry,2000,61 Suppl 6:4-6.
28 Payne JL,Maguire J.Pathophysiological mechanisms implicated in postpartum depression.Front Neuroendocrinol,2019,52:165-180.
29 Wu W,Kong Q,Tian P,et al.Targeting gut microbiota dysbiosis:Potential intervention strategies for neurological disorders.Engineering-prc,2020,6:415-423.
30 Xie J,Wu WT,Chen JJ,et al.Tryptophan metabolism as bridge between gut microbiota and brain in chronic social defeat stress-induced depression mice.Front Cell Infect Microbiol,2023,13:1121445.
31 Xie H,Xie Z,Luan F,et al.Potential therapeutic effects of Chinese herbal medicine in postpartum depression:Mechanisms and future directions.J Ethnopharmacol,2024,324:117785.
32 Zhou M,Fan Y,Xu L,et al.Microbiome and tryptophan metabolomics analysis in adolescent depression:roles of the gut microbiota in the regulation of tryptophan-derived neurotransmitters and behaviors in human and mice.Microbiome,2023,11:145.
33 Dong Z,Xie Q,Xu F,et al.Neferine alleviates chronic stress-induced depression by regulating monoamine neurotransmitter secretion and gut microbiota structure.Front Pharmacol,2022,13:974949.
34 Ulrich-Lai YM,Herman JP.Neural regulation of endocrine and autonomic stress responses.Nat Rev Neurosci,2009,10:397-409.
35 Modzelewski S,Oracz A,I
endo K,et al.Biomarkers of postpartum depression:a narrative review.J Clin Med,2023,12:6519.
36 Aas M,Vecchio C,Pauls A,et al.Biological stress response in women at risk of postpartum psychosis:The role of life events and inflammation.Psychoneuroendocrinology,2020,113:104558.
37 Liu S,Guo R,Liu F,et al.Gut microbiota regulates depression-like behavior in rats through the neuroendocrine-immune-mitochondrial pathway.Neuropsychiatr Dis Treat,2020,16:859-869.
38 徐翰南,蔡征真,王云,等.肠道菌群对肠道神经-内分泌-免疫系统的影响及其病理生理意义.生理学报,2020,72:347-360.
39 Kandpal M,Indari O,Baral B,et al.Dysbiosis of gut microbiota from the perspective of the Gut-Brain Axis:Role in the provocation of neurological disorders.Metabolites,2022,12:1064.
40 Shi S,Zhang S,Kong L.Effects of treatment with probiotics on cognitive function and regulatory role of cortisol and IL-1β in adolescent patients with major depressive disorder.Life (Basel),2023,13.
41 徐珒昭,马岩石,王丹萍,等.基于“微生物-肠-脑”轴的肠道菌群参与抑郁症相关研究进展.食品科学,2023,44:383-391.
42 Slykerman RF,Hood F,Wickens K,et al.Effect of Lactobacillus rhamnosus HN001 in Pregnancy on Postpartum Symptoms of Depression and Anxiety:A randomised double-blind placebo-controlled trial.EBioMedicine,2017,24:159-165.
43 Vicariotto F,Malfa P,Torricelli M,et al.Beneficial effects of limosilactobacillus reuteri PBS072 and bifidobacterium breve BB077 on mood imbalance,self-confidence,and breastfeeding in women during the first trimester postpartum.Nutrients,2023,15:3513.
44 Yang Y,Zhao S,Yang X,et al.The antidepressant potential of lactobacillus casei in the postpartum depression rat model mediated by the microbiota-gut-brain axis.Neurosci Lett,2022,774:136474.
45 李腾,周小兰,褚静,等.鼠李糖乳杆菌对小鼠产后抑郁样行为和单胺神经递质及肠道菌群的影响.西安交通大学学报(医学版),2021,42:862-867.
46 费国娟,杨芙蓉,申雅玲,等.基于气血理论从肠道菌群角度防治产后抑郁症.中国中医药信息杂志,2021,28:12-15.
47 费国娟,杨芙蓉,汪鸣,等.加味甘麦大枣汤对气血两虚型产后抑郁症患者肠道菌群和血清5-HT的影响.中国微生态学杂志,2024,36:211-217.
48 徐月妹,张岚,肖茜,等.919糖浆对肝郁气滞血瘀证模型大鼠脑胃ghrelin通路的影响.上海中医药杂志,2019,53:76-83.
49 Zheng Q,Wang S,Tian X,et al.Fecal microbiota transplantation confirmed that 919 Syrup reduced the ratio of erucamide to 5-AVAB in hippocampus to alleviate postpartum depression by regulating gut microbes.Front Immunol,2023,14:1203015.
50 Tian XY,Xing JW,Zheng QQ,et al.919 syrup alleviates postpartum depression by modulating the structure and metabolism of gut microbes and affecting the function of the hippocampal GABA/Glutamate system.Front Cell Infect Microbiol,2021,11:694443.