配方奶粉添加长链多不饱和脂肪酸对婴幼儿大脑发育影响的Meta分析

长链多不饱和脂肪酸（long chain polyunsaturated fatty acids，LCPUFAs），主要包括二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）和二十碳五烯酸（（arachidonic acid，AA），是神经元细胞膜结构的重要组成部分，尤其是在突触膜和灰质微粒体以及视网膜杆状细胞膜中含量较高；被认为是影响婴幼儿视觉功能和脑发育的重要物质［1］。孕期的后3个月～2岁这一大脑发育的关键期，DHA和AA在婴幼儿中枢神经系统和视网膜细胞中的含量升高将近30倍［2］。有研究表明母乳喂养的婴幼儿比配方奶粉喂养同龄儿的运动和智能发育商高［3］，LCPUFAs被认为可能是造成这种大脑发育差异的主要原因之一。普通配方奶粉喂养的婴幼儿大脑皮质中LCPUFAs含量明显低于母乳喂养的婴幼儿［4］；而在配方奶粉中添加LCPUFAs可明显提高婴幼儿红细胞膜中的DHA和AA含量［5］。尽管这些生化研究结果一致认为，通过配方奶粉添加LCPUFAs可以增加婴幼儿体内DHA和AA的含量，但不能成为LCPUFAs促进大脑发育的最直接证据。越来越多的随机临床对照实验研究配方奶粉添加LCPUFAs对婴幼儿大脑发育的促进作用，但仍然没有得出一致性的结论。为明确配方奶粉添加LCPUFAs对大脑发育的影响，本研究检索相关文献，采用Meta分析的方法进行定量综合，评价婴幼儿早期补充LCPUFAs对婴幼儿大脑发育的影响。

对象与方法

一、对象

纳入Meta分析的文献需要满足（1）随机临床对照试验（randomized controlled trial，RCT），发表形式和语种不限；（2）研究对象为健康的婴幼儿，早产儿和足月儿均纳入；（3）试验组给予添加DHA或DHA＋AA的配方奶粉，对照组不添加DHA或DHA＋AA的配方奶粉；出生后10 d内开始喂养，喂养时间≥1个月；（4）排除对孕妇进行LCPUFAs补充的研究；（5）研究结果需包含以 Bayley婴儿发育量表（bayley scales of infant development，BSID）评价婴幼儿智力发育指数（mental development index，MDI）、精神运动发育指数（psychomotor development index，PDI）；Fagan婴儿智商测试量表（fagan test of infant intelligence，FTII）评价婴幼儿智力发育情况；麦克阿瑟语言沟通及发展量表（macArthur communicative development inventories，MCDI）评价婴幼儿的语言表达和沟通能力。

二、方法

1.文献检索：在电子期刊全文数据库中检索国内外已发表的添加LCPUFAs配方奶粉喂养的相关文献，并对检索到的文献中的参考文献也进行检索，必要时直接与作者联系获取全文及研究的详细信息。检索文献时间均从建库至2013年5月。未手工检索灰色文献。（1）数据库包括外文数据库（Pubmed、Medline、Science Online和 EMBASE）和中文数据库（中国期刊全文数据库、万方数据库、维普中文科技期刊数据库和中国生物医学文献数据库）。（2）检索词。英文检索式为（“Long-chain polyunsaturated fatty acids”or“docosahexaenoic acid”or“arachidonic acid”）and（“neurodevelopment”or“mental development”or“psychomotor development”or“cognition”or“intelligence”）and infant；限定词为humans，clinical trail。中文检索词为长链多不饱和脂肪酸、智力或运动或认知或生长发育或神经发育、婴幼儿。根据具体数据库调整相应的检索策略。

2.文献的纳入、排除和质量评价：由2名评价者各自独立完成文献检索、阅读、纳入和评价。阅读文献摘要排除明显不符合纳入标准的文献，对可能符合纳入标准的文献阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准，评价者间有分歧时，通过讨论决定。采用Jadad评分量表对文献进行评分。研究是否随机（2分）；研究是否双盲（2分）；对退出和失访对象有无处理或解释（1分）；如果研究描述了恰当的随机方法和和双盲，则分别记2分，如果仅是提及随机和盲法，并未具体描述，分别记1分；如未提及记0分。

3.信息提取：（1）一般信息包括编号、文献题目、作者和发表时间；（2）研究对象的基本特征包括出生月龄、性别、出生体重等；（3）干预措施，添加DHA／AA的来源、剂量、开始喂养时间、喂养持续时间和随访时间；（4）疗效判定指标。

4.统计学处理：采用RevMen 5.0软件进行Meta分析。采用卡方检验分析统计学异质性，若I2＜50%，提示无统计学异质性，采用固定效应模型进行分析；若I2≥50%，提示存在统计学异质性，则需分析异质性来源，根据研究结果测量时研究对象的月龄（12月龄组和18月龄组）和研究对象出生时的胎龄（足月儿组为胎龄≥37周；早产儿组为胎龄＜37周），分别进行亚组分析。若仍不能消除异质性，数据从临床意义角度能够合并者，则采用随机效应模型进行数据合并。计量资料采用加权均数差（WMD）或标准化均数差（SMD）及95%CI表示，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般情况

共检索到274篇相关文献（对检索到的文献中的参考文献进行检索，未得到新的RCT研究），通过阅读题目和摘要，有226篇不符合纳入标准被排除，48篇文献查找全文并进一步评估，最终纳入13篇RCT文献，共涉及1 577例研究对象。其中有7篇文献研究对象为足月儿和早产儿分别为53.8%（7／13）和 46.2%（6／13）。12篇文献采用 BSID、FTII和MCDI量表评价结果作为结局指标之一的文献分别为 92.3%（12／13）、23.1%（3／13）和 23.1%（3／13）。有1篇文献配方奶粉仅添加DHA，其余文献均同时添加不同比例的DHA和AA，见表1。

二、文献质量评价

13项研究均采用了正确的随机分组方法。10项研究符合双盲试验的设计要求，对受试对象和研究者采用了盲法。10项研究提及失访和退出，并说明了失访和退出的主要原因，其中2篇进行了意向性分析，具体JADAD评分值见表1。

表1 纳入13篇RCT文献的基本特征

注：分组中百分比为DHA和AA的添加量分别占配方奶粉中总脂肪酸含量的百分比

文献 年份评价指标Susan等［7］1996 早产儿 0.20%DHA 33 出院时或体重 ＞1.8 kg 9 4 6.5、9、12月龄（年） 对象 分组 样本量 开始干预时间（出生后）干预持续时间（月）Jadad评分FTII未添加DAH和AA 34 Scott等［6］1998 足月儿 0.12%DHA＋0.43%AA 46 1周内 12 3 12月龄 BSID 14月龄MCDI未添加DAH和AA 45 Lucas等［8］1999 足月儿 0.32%DHA＋0.30%AA 155 1周内 6 5 18月龄BSID未添加DAH和AA 154 Birch等［9］2000 足月儿 0.36%DHA＋0.72%AA 27 2 d内 4 4 18月龄BSID未添加DAH和AA 26 Makrides等［10］2000 足月儿 0.35%DHA＋0.34%AA 28 1周内 12 5 12、24月龄BSID未添加DAH和AA 28 Auestad等［11］2001 足月儿 0.14%DHA＋0.45%AA 80 9 d内 12 5 6、12月龄BSID 6、9月龄FTII 9、14月龄MCDI未添加DAH和AA 77 O’Connor等［12］2001 早产儿 0.27%DHA＋0.43%AA 140 3 d内 14 5 12月龄 BSID 6、9月龄FTII 9、14月龄 MCDI未添加DAH和AA 144 Fewtrell等［13］2002 早产儿 0.17%DHA＋0.31%AA 100 5 d内 1 5 18月龄BSID未添加DAH和AA 95 VanWezel等［14］2002 早产儿 0.34%DHA＋0.7%AA 22 2～3周内 8 5 3、6、9、12月龄 BSID未添加DAH和AA 20 Fewtrell等［15］2004 早产儿 0.50%DHA＋0.04%AA 116 出院时或体重＞2 kg 9 5 18月龄BSID未添加DAH和AA 122 Bouwstra等［16］2005 足月儿 0.3%DHA＋0.45%AA 146 出生后 2 3 18月龄BSID未添加DAH和AA 169 Fang等［17］2005 早产儿 0.05%DHA＋0.10%AA 16 出生后 6 5 12月龄BSID未添加DAH和AA 11 James等［18］2011 足月儿 0.32%DHA＋0.64%AA 46 1～9 d 12 5 18月龄BSID未添加DAH和AA 46

三、Meta分析结果

1.BSID量表评价结果的 Meta分析：（1）12篇文献对婴幼儿智力发育指数（MDI）的结果合并后，异质性检验 I2＝49%，WMD＝1.57（95%CI：-0.29～3.42，P＝0.10）。亚组分析结果见表2，18月龄早产儿亚组MDI差异具有统计学意义；12、18月龄足月儿龄，12月龄早产儿亚组差异均无统计学意义。（2）12篇文献对婴幼儿精神运动发育指数（PDI）的结果合并后，异质性检验I2＝61%，WMD＝0.82（95%CI：－0.33～1.97，P＝0.16）。亚组分析结果见表 2，12月龄足月儿亚组PDI差异有统计学意义；18月龄足月儿，12、18月龄早产儿亚组差异均无统计学意义。

2.FTII量表评价结果的Meta分析：对3篇文献中9月龄时FTII量表评价结果进行合并见表3。婴幼儿新异偏好（novelty preference）、熟悉事物的平均注意时间（average look duration during familiarization）、对新异事物的平均注意时间（average look duration during novelty）合并后差异均无统计学意义。

3.MCDI量表评价结果的Meta分析：对3篇文献中14月龄时婴幼儿语言理解能力得分（vocabulary comprehension scores，VCS）和表达能力得分（vocabulary production scores，VPS）测量结果合并后，差异均无统计学意义，见表4。

表2 添加LCPUFAs组与对照组MDI、PDI比较的Meta分析

智力发育指数（MDI）12月龄足月儿Auested 2001 57 97.8± 8.5 48 97.8± 8.3 11.8 0.00［－3.22，3.22］Makrides2000 21 108.0±16.0 21 110.0±12.0 3.7 －2.00［－10.55，6.55］Scott1988 46 105.0±12.0 45 105.0±14.0 7.2 0.00［－5.36，5.36］Subtotal（95%CI） 124 114 22.8 －0.19［－2.82，2.44］Heterogeneity：Tau2＝0.00；Chi2＝0.19，df＝2（P＝0.91）；I2＝0%Test for overall effect：Z＝0.14（P＝0.89）18月龄足月儿Birch 2000 19 103.0±11.8 20 101.0± 8.7 5.6 2.00［－4.53，8.53］Bouwstra 2005 146 102.7±15.4 169 105.4±15.0 11.4 －2.70［－6.07，0.67］Drover 2011 45 105.2±10.7 46 98.4±13.1 8.0 6.80［1.89，11.71］Lucas 1999 125 94.7±13.4 125 94.2±12.8 11.7 0.50［－2.75，3.75］Subtotal（95%CI） 335 360 36.8 1.31［－2.58，5.21］Heterogeneity：Tau2＝10.64；Chi2＝9.99，df＝3（P＝0.02）；I2＝70%Test for overall effect：Z＝0.66（P＝0.51）12月龄早产儿Fang 2005 16 98.7± 8.0 11 90.5± 6.9 6.8 8.20［2.54，13.86］O’connor 2001 123 92.8±11.2 119 92.2±12.2 12.5 0.60［－2.35，3.55］Van Wezel 2002 21 110.1±12.7 20 111.5±11.4 4.7 －1.40［－8.78，5.98］Subtotal（95%CI） 160 150 24.0 2.50［－2.78，7.79］Heterogeneity：Tau2＝14.59；Chi2＝6.27，df＝3（P＝0.04）；I2＝68%Test for overall effect：Z＝0.93（P＝0.35）18月龄早产儿Fewtrell 2002 69 86.9±14.6 81 84.3±15.0 8.3 2.60［－2.15，7.35］Fewtrell 2004 62 86.4±13.9 55 80.8±13.0 8.1 5.60［0.72，10.48］Subtotal（95%CI） 131 136 16.4 4.06［0.66，7.46］

续表（表2）

研究或亚组LCPUFAs CI Heterogeneity：Tau2＝0.00；Chi2＝0.75，df＝1（P＝0.39）；I2＝0%Test for overall effect：Z＝2.34（P＝0.02）补充组例数 均值±标准差对照组例数 均值±标准差平均差权重（%） IV，Random／Fixed，95%Total（95%CI） 750 760 100 1.57［－0.29，3.42］Heterogeneity：Tau2＝4.68；Chi2＝21.62，df＝11（P＝0.03）；I2＝49%Test for overall effect：Z＝1.66（P＝0.10）Test for subgroup differences：Chi2＝3.91，df＝3（P＝0.27）；I2＝23.3%精神运动发育指数（PDI ）12月龄足月儿Auested 2001 57 91.9±12.7 48 94.6±12.5 5.7 －2.70［－7.53，2.13］Makrides 2000 21 103.0±22.0 21 102.0±17.0 0.9 1.00［－10.89，12.89］Scott1988 46 98.0±14.0 45 105.0±15.0 3.7 －7.00［12.96，－1.04］Subtotal（95%CI） 124 114 10.3 －3.91［－7.50，－0.33］Heterogeneity：Chi2＝1.93，df＝2（P＝0.38）；I2＝0 Test for overall effect：Z＝2.14（P＝0.03）18月龄足月儿Birch 2000 19 102.0± 3.0 20 99.0± 6.0 15.1 3.00［0.04，5.96］Bouwstra 2005 146 99.4±13.4 169 100.9±13.6 14.8 －1.50［－4.49，1.49］Drover 2011 45 105.8± 9.5 46 102.0± 6.3 12.0 3.80［0.48，7.12］Lucas 1999 125 96.4± 9.1 125 95.8±10.1 23.3 0.60［－1.78，2.98］Subtotal（95%CI） 335 360 65.2 1.27［－0.15，2.69］Heterogeneity：Chi2＝7.15，df＝3（P＝0.07）；I2＝58%Test for overall effect：Z＝1.75（P＝0.08）12月龄早产儿Fang 2005 16 98.0± 5.8 11 86.7±11.1 2.6 11.30［4.15，18.45］O’connor 2001 123 87.2±14.2 118 86.3±16.2 8.9 0.90［－2.95，4.75］Van Wezel 2002 21 95.8±12.9 20 102.1±12.7 2.2 －6.30［－14.14，1.54］Subtotal（95%CI） 160 149 13.6 1.74［－1.38，4.85］Heterogeneity：Chi2＝11.10，df＝2（P＝0.004）；I2＝82%Test for overall effect：Z＝1.09（P＝0.27）18月龄早产儿Fewtrell 2002 69 89.4±13.9 81 87.4±15.0 6.2 2.00［－2.63，6.63］Fewtrell 2004 62 85.7±13.2 55 84.9±15.9 4.6 0.80［－4.53，6.13］Subtotal（95%CI） 131 136 10.8 1.48［－2.01，4.98］Heterogeneity：Chi2＝0.11，df＝1（P＝0.74）；I2＝0 Test for overall effect：Z＝0.83 P＝0.41）Total（95%CI） 750 759 100.0 0.82［－0.33，1.97］Heterogeneity：Chi2＝27.85，df＝11（P＝0.003）；I2＝61%Test for overall effect：Z＝1.40（P＝0.16）Test for subgroup differences：Chi2＝7.57，df＝3（P＝0.06）；I2＝60.4%

表3 添加LCPUFAs组与对照组婴幼儿新异偏好、对熟悉事物的平均注意时间、对新异事物的平均注意时间比较的Meta分析

研究或亚组补充组例数 均值±标准差LCPUFAs对照组例数 均值±标准差平均差权重（%） IV，Random／Fixed，95%CI新异事物的偏好Auested 2001 37 57.4±5.9 32 57.1±5.3 4.2 0.30［－2.34，2.94］O’connor 2001 82 59.0±7.4 92 58.4±7.2 6.3 0.60［－1.57，2.77］Susan 1996 33 62.2±1.2 34 62.2±1.2 89.5 0.00［－0.57，0.57］Subtotal（95%CI） 152 158 100.0 0.05［－0.49，0.59］Heterogeneity：Chi2＝0.31，df＝2（P＝0.86）；I2＝0 Test for overall effect：Z＝0.18（P＝0.86）熟悉事物的平均注意时间Auested 2001 37 1.5±0.4 32 1.5±0.5 15.8 －0.05［－0.26，0.16］O’connor 2001 82 1.3±0.4 92 1.3±0.3 33.0 0.00［－0.11，0.11］Susan 1996 33 0.9±0.1 34 1.0±0.1 51.2 －0.13［－0.16，－0.10］Subtotal（95%CI） 152 158 100.0 －0.07［－0.17，0.02］Heterogeneity：Tau2＝0.00；Chi2＝5.89，df＝2（P＝0.05）；I2＝66%Test for overall effect：Z＝1.47（P＝0.14）新异事物的平均注意时间Auested 2001 37 1.1±0.3 32 1.2±0.3 27.6 －0.12［－0.25，0.01］O’connor 2001 82 1.3±0.4 92 1.3±0.3 31.5 0.00［－0.11，0.11］Susan 1996 33 1.3±0.0 34 1.5±0.1 40.9 －0.18［－0.22，－0.14］Subtotal（95%CI） 152 158 100.0 －0.11［－0.22，0.01］Heterogeneity：Tau2＝0.01；Chi2＝10.27，df＝2（P＝0.01）；I2＝81%Test for overall effect：Z＝1.78（P＝0.07）

表4 添加LCPUFAs组与对照组婴幼儿语言理解能力得分和表达能力得分比较的Meta分析

研究或亚组例数 均值±标准差 例数 均值±标准差 权重（%） IV，Random／Fixed，95%CI语言理解能力得分Auested 2001 51 103.0±17.0 39 100.0±11.0 30.5 3.00［－2.80，8.80］O’connor 2001 101 101.6±16.4 98 99.0±17.1 47.3 1.70［－2.96，6.36］Scott1998 38 98.0±14.0 42 100.0±17.0 22.2 －2.00［－8.80，4.80］Subtotal（95%CI） 190 179 100.0 1.27［－1.93，4.48］Heterogeneity：Chi2＝1.26，df＝2（P＝0.53）；I2＝0 Test for overall effect：Z＝0.78（P＝0.44）语言表达能力得分Auested 2001 51 104.0±13.0 39 99.0±12.0 38.4 5.00［－0.19，10.19］O’connor 2001 93 98.3±18.1 98 97.8±18.4 38.5 0.50［－4.68，5.68］Scott1998 38 99.0±17.0 42 101.0±13.0 23.1 －2.00［－8.68，4.68］Subtotal（95%CI） 182 179 100.0 1.65［－1.56，4.86］Heterogeneity：Chi2＝2.94，df＝2（P＝0.23）；I2＝32%Test for overall effect：Z＝1.01（P＝0.31）

讨 论

对纳入的13篇RCT研究结果进行Meta分析显示，现有的研究证据不足以表明配方奶粉中添加LCPUFAs对婴幼儿（包括足月儿和早产儿）的认知、运动、智力、语言沟通和表达能力有积极作用。本Meta分析虽纳入了最新的相关研究，但分析结果与国内外之前的一些 Meta分析结论相一致［19，20］。

本Meta分析纳入的文献具有较好的论证强度。所纳入的13篇文献Jadad评分均在3分以上，属于较高质量RCT研究。虽然部分研究设有母乳喂养对照组，是否选择母乳喂养由家属自行决定，但是对于人工喂养组配方奶粉是否添加LCPUFAs是属于随机分配的，并符合盲法的要求。且各研究均对婴幼儿的基线情况进行了比较，包括出生体重、出生月龄、健康状况及母亲身体状况等可能影响因素，组间基线资料具有可比性。纳入的13篇RCT研究中研究对象均有失访，但多数控制在20%以内，并说明了失访的原因，部分研究进行了意向性分析。

本Meta分析制定了严格的文献纳入和排除标准，所纳入的均是高质量的RCT研究，但结果的可信性和合理性仍受到了一定的局限。首先，由于结局指标的测量月龄在12～18个月，婴幼儿在4～6月时已经开始添加辅食，因此难以排除辅食中LCPUFAs对研究结局的影响，目前的相关研究也并未对此进行深入的分析。其次，目前多数RCT研究在评价LCPUFAs对婴幼儿大脑发育影响时主要结局指标是BSID量表的测量结果，评价方法存在一定的局限性。虽然BSID量表是目前权威的婴幼儿测试量表，有相当高的信度和效度，但主要是一种诊断性的全局测试量表，更适用于神经系统发育迟缓的诊断，对于大脑发育的细微变化不敏感。而目前的RCT研究中使用其他方法评价婴幼儿大脑发育状况的文献数量相对有限。本研究对现有的RCT研究中FTII和MCDI的测量结果也进行了Meta分析，但相关结局指标的文献数量较少，异质性较大，这些结果也难以成为支持性的循证医学证据。因此，对婴幼儿具体某个方面认知能力的评价，如婴幼儿对所接收到信息的关注和处理能力、记忆力的测量等，可能能更好的反应出婴幼儿后期的智力发育水平［21，22］。此外，亚组分析不能完全消除文献间的异质性，考虑异质性可能与干预持续时间、LCPUFAs添加剂量、来源及DHA和AA添加比例等因素有关。

有研究者认为，目前配方奶粉添加LCPUFAs主要的依据是模拟母乳成分，而并不是基于临床有效性证据，婴幼儿对DHA和AA需求量大，但怀孕26周后胎儿便可以利用前体物质a-亚麻酸和亚油酸合成DHA和AA，可以满足自身需求［23］。但早产儿由于发育不够成熟、自身合成能力有限、孕后期LCPUFAs积累不足，大多数情况下难以满足自身生理需求，因此对于早产儿是否需要额外添加LCPUFAs有待进一步论证。本Meta分析对早产儿和足月分别进行了分析，结果显示差异无统计学意义，这与 Qawasmi，Smithers等［19，20］研究者 Meta分析和系统综述结果一致。因此，考虑RCT研究中难以控制的影响婴幼儿大脑发育的混杂因素，比如父母双方与婴幼儿的情感沟通，互动状况等，也可能是造成研究结果不敏感的原因之一。

鉴于以上原因分析，虽然本Meta分析结果并没有得到配方奶粉中添加LCPUFAs可以促进婴幼儿大脑发育的支持性证据，但仍不能否定LCPUFAs对于婴幼儿大脑发育的长期影响以及提升视觉敏感度、提高机体免疫力等方面的积极作用，相关研究的长期随访结果，尤其是随访至儿童期的评价结果可能更具有研究价值。

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