在女性不孕症的促排卵治疗中，克罗米芬（clomifene citrate，CC）仍为首选的药物，但CC的抗雌激素作用，影响子宫内膜发育，使妊娠率下降。来曲唑（letrozol，LE）为芳香化酶抑制剂，临床研究表明，LE在促排卵中能够发挥重要作用［1，2］。本研究比较不同促排卵方法对子宫内膜厚度的影响及临床疗效，以期为基层不孕症的治疗提供更多可选择的方法。
对象与方法
1.对象：2011年11月—2012年11月在本所门诊就诊的女性不孕症患者60例，无心血管病史，不孕年限2～9年；年龄23～37岁，平均（28.2±1.1）岁；经输卵管通液术、子宫输卵管碘油造影或宫腔镜检查证实输卵管通畅，子宫形态正常；孕激素试验阳性，并排除男性因素不孕。其中无排卵月经、继发闭经、黄体功能不全、多囊卵巢综合征分别为36.7%（22／60）、28.3%（17／60）、15.0%（9／60）和20.0%（12／60）。原发不孕、继发不孕分别为65.0%（39／60），35.0%（21／60）。所有患者治疗前3个月内未用过激素类药物。采用随机数字表法将患者分为克罗米芬、来曲唑两组，每组30例。两组年龄、病程等一般情况比较，差异无统计学意义，具有可比性，见表1。
表1 两组一般资料
克罗米芬组 30 28.4±1.2 2.9±1.6 20（66.7） 11（36.7） 7（23.3）来曲唑组 30 27.8±1.1 2.7±1.4 19（63.3） 11（36.7） 5（16.7）2.用药方法：克罗米芬组治疗的第1个月，从月经周期第5天（或黄体酮撤药性出血第5天）开始，每晚口服CC 50 mg，连服5 d；从治疗的第2个月起，在服完CC后，于月经周期第10天始，每晚加服补佳乐1 mg，至排卵后1 d。来曲唑组治疗的第1个月起，从月经周期第5天（或黄体酮撤药性出血第5天）开始，每晚口服LE 2.5 mg，连服5 d。克罗米芬、来曲唑两组于月经周期第10天开始每日或隔日来院B超监测卵泡发育、子宫内膜的发育，并注意观察基础体温、宫颈黏液等指标。若未妊娠，则从治疗的第4个月起在服完药后，根据B超监测结果给予肌注人绝经促性腺激素（HMG）75～150 U，使卵泡生长速度达2～3mm／d。当B超显示优势卵泡直径≥18 mm或2个卵泡直径达16 mm，一次注射绒毛膜促性腺激素（hCG）10 000 U；24 h后若未排卵则再注射hCG 6 000 U，并指导患者在此期间性生活。若仍未排卵则放弃此周期，待下一周期重新开始治疗。排卵后常规予黄体酮口服或肌注支持黄体，使基础体温高温相持续达16 d。晨尿以试纸行妊娠试验，以B超宫腔内探及胚芽及胎心搏动诊断为临床妊娠。
3.监测指标：（1）B超监测排卵指征［3］。卵泡消失或明显变小；卵泡壁塌陷，形态不规则，壁厚；卵泡内出现密度较高光点，边缘不连续或呈锯齿状；出现陶氏腔积液。（2）子宫内膜厚度的测量。B超宫体矢状面上测量两侧子宫内膜强回声与声晕交界之间的厚度。以卵泡成熟hCG注射日子宫内膜厚度为准。
4.统计学处理：采用SPSS 17.0软件包进行。计量资料以
±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。
结果
60例患者促排卵治疗1～6个周期，均有卵泡发育，无完全失败病例。克罗米芬组30例，共治疗144个周期，其中127个周期有排卵，排卵比例占88.2%；来曲唑组30例，共治疗142个周期，其中103个周期有排卵，排卵比例占72.5%。排卵期平均子宫内膜厚度克罗米芬组治疗第1、2～6个月和来曲唑组治疗第 1～6个月分别为（7.1±2.2）、（9.0±1.4）和（9.2±1.5）mm。克罗米芬组治疗第1个月与第2～6个月比较、来曲唑组与克罗米芬组治疗第1个月比较，差异有统计学意义；来曲唑组与克罗米芬组治疗第2～6个月比较，差异无统计学意义。
克罗米芬组、来曲唑组累计妊娠分别占46.7%（14／30）、43.3%（13／30），均为单胎妊娠，两组妊娠率比例比较，差异无统计学意义。克罗米芬、来曲唑组妊娠病例排卵前子宫内膜厚度分别为（9.39±1.15）mm和（10.35±1.39）mm，排卵前子宫内膜厚度≥10mm发生率分别为28.6%（4／14）和61.5%（8／13），差异均有统计学意义。
克罗米芬组治疗中有13.3%（4／30）发生轻度卵巢过度刺激综合征，14.3%（2／30）早孕期流产，6.9%（10／142）因多卵泡发育终止该周期治疗（其中7个周期为合并应用HMG）；来曲唑组治疗中无卵巢过度刺激综合征发生，无2个以上卵泡发育。
讨论
对于内分泌失调性不孕症，目前主要的治疗方法仍为单用或合并应用CC促排卵。CC是非甾体类具有微弱雌激素作用的抗雌激素药物，它能够刺激丘脑下部促性腺激素释放激素（GnRH）释放，间接增加促卵泡激素（FSH）的分泌，促使卵泡发育［4］。但CC的抗雌激素作用，影响了子宫内膜的发育，使子宫内膜变薄呈低雌激素性表现。CC对子宫内膜的不良作用影响了受精卵着床，使妊娠率下降，在卵泡期加用雌激素可以使这种现象得到纠正［5］。
近年来，LE作为人工合成具有高度特异性的非甾体类的第3代芳香化酶抑制剂越来越多的应用于促排卵中，而取得较好的效果［6，7］。LE能够竞争性结合于细胞色素P450芳香化酶上，减少雄激素向雌激素的转化，从而减少雌激素的生物合成，使血清雌激素水平下降，阻断其对下丘脑和垂体的负反馈作用，使垂体分泌FSH增多，从而达到促排卵的目的［8］。由于LE能降低体内雌激素水平，但不与雌激素受体相结合，且半衰期较短，到卵泡发育后期以及排卵后黄体期分泌增多的雌激素能够顺利作用于生殖系统各组织，特别是子宫内膜，使宫颈黏液性状良好，有利于精子的穿行；子宫内膜充分增长，为受精卵的着床提供较为合适的内环境［9］。与CC相比，LE没有外周抗雌激素的作用，不影响子宫内膜的发育，使子宫内膜有较好的容受性，从而有利于妊娠［10，11］。
不论是CC还是LE与HMG合用都能够减少HMG的用量，从而在提高疗效的同时尽可能避免过多使用HMG所致的黄体生成素（LH）水平过高及过早出现内源性LH峰等现象，避免卵泡发育异常、卵子质量低下以及副反应的发生。卵子成熟后，肌注hCG形成LH峰促使卵子的最后成熟及排卵。本文60例，克罗米芬组以CC为主共治疗144个周期；来曲唑组以LE为主共治疗142个周期，至排卵子宫内膜厚度明显优于克罗米芬组单用CC者，而与CC联用补佳乐者相当。克罗米芬组有10个周期出现多卵泡发育，其中7个周期为合并应用HMG，说明应用CC促排卵有多卵泡发育可能，尤其是合并应用HMG时更易发生，这也与文献报道相符［4，12］。
本文克罗米芬组30例妊娠14例，来曲唑组30例妊娠13例，两者差异无统计学意义，表明2种促排卵方法均有同等较好的治疗效果。妊娠病例中克罗米芬组、来曲唑组排卵前子宫内膜厚度分别为（9.39±1.15）mm和（10.35±1.39）mm，来曲唑组明显高于克罗米芬组，将更有利于胚胎的发育。
综上所述，对内分泌失调性不孕症的治疗应不局限于某一种促排卵方法，在临床上可采用不同的治疗方法，发挥其优势，更大限度满足不孕患者的求孕需要，尤其是提高基层不孕患者的妊娠成功率。LE单用或联合HMG、HCG促排卵治疗内分泌失调性不孕症安全有效，不影响子宫内膜的发育，具有单卵泡发育的倾向，在使用方法及减少不良反应方面较之CC更具优势，为不孕症的治疗增加了可供选择的方法，值得临床推广应用。
参考文献
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