妊娠相关乳腺癌晚期1例并文献复习

妊娠相关乳腺癌（pregnancy-associated breast cancer，PABC）也称妊娠哺乳期乳腺癌，是指在妊娠期或分娩后1年内（哺乳期）确诊的乳腺癌，是仅次于子宫颈癌的最常见的妊娠哺乳期合并癌肿之一［1］。PABC占所有乳腺癌发病率的 0.2% ～3.8%［2］，在妊娠、哺乳期妇女中发病率为1／10 000～1／3 000［3］。在30岁以下女性中，诊断于妊娠期的乳腺癌占10%～25%［4］。随着妇女生育年龄的推迟，PABC发病率有增高的趋势。然而因妊娠、哺乳期的特殊性，该病早期诊断困难、误诊率高、进展快、预后差。现将本院近期诊治的1例PABC病例报道如下，并结合文献复习予以探讨。

临床资料

患者 女，26岁，因孕39＋4周，左乳无痛性肿块10余年，伴溃疡3个月，腰痛及双下肢活动受限2个月于2013年2月21日入院。患者平素月经规律，初潮15岁；既往无特殊病史，孕期未接触有毒、有害物质，无家族遗传病史。查体：双乳外形对称，乳头无凹陷、溢液，左侧乳房围绕乳头偏内下象限可触及一大小约5 cm×5 cm的肿块，质地较硬，界限欠清，活动差，肿块表面可见约3 cm×3 cm的溃疡，呈“菜花状”，累及部分左侧乳头，酒窝征阴性，橘皮征阴性；右侧乳房未及明显异常。左侧腋下可扪及数枚肿大淋巴结，质地中等，边界尚清，无明显融合，无压痛；右侧腋下及双侧锁骨上未及明显肿大淋巴结。双下肢外展、屈曲受限。入院后行乳腺及腋窝彩超：双侧乳房乳腺导管明显扩张，内部回声分布不均，呈蜂窝状改变，左右侧腺体层分别厚约1.9 cm和1.6 cm。右侧乳腺腺体11点钟方向可见一大小约1.1 cm×0.8 cm的低回声光团，界清，内部回声不均，未见明显血流信号；左侧乳腺内下象限可见范围约3.9 cm×2.1 cm的稍强回声光团，边界不清，形态不规则，内可见点状强回声光斑，内部可见血流信号；左侧腋下淋巴结肿大。肝脏彩超：肝脏多发实质性占位、肝内胆管结石。胸、腰椎磁共振成像（MRI）平扫：胸、腰椎体及附件多发性骨质信号异常，考虑转移性肿瘤可能性大；双侧髂骨骨质信号异常。肿瘤标志物AFP、CA153、CA199、CEA等均明显升高，肝功能示谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）均明显升高。

患者于2月22日行子宫下段剖宫产术＋左侧乳腺活检术，术中产下一健康婴儿。术中探查肝脏表面质硬，类“菠萝肝”改变。关腹后清理左乳溃烂面，于肿块核心区切除2 cm×1 cm组织送病检。病理学诊断：（左侧）乳腺浸润性导管癌II级，浸润乳头组织。免疫组织化学：ER（＋），PR（＋），HER2／neu（＋＋），Ki67（＋）约70%。术后诊断：左乳癌（pT2N1M1），孕3产1孕39＋5周左枕前（ROA）剖宫产一活婴，足月产。患者术后给予芒硝和维生素B6退奶，行胸部X线检查：两肺未见明显实质性病变。3月8日起行吡柔比星（蒽环类）＋多西他赛（紫杉醇类）方案化疗，同时给予双膦酸盐抗骨转移。患者对化疗反应较好，6月1日完成第5个周期化疗，随访左乳癌块大小明显缩小，腰痛及双下肢活动受限均有所改善，无其他异常。

讨论

1.危险因素及生物学特性：性激素是乳腺癌的危险因素之一。妊娠期间雌、孕激素、胰岛素样生长因子（IGF-1）明显增加，研究表明，这些激素促进乳腺癌细胞的生长，与乳腺癌的发生和发展有密切关系［5］。本例患者自十几岁时开始发现左乳肿块，一直未增大，此次妊娠2个月余时发现肿块逐渐增大，可能与妊娠后多种激素明显升高促进癌细胞生长有关。研究表明，在妊娠哺乳期特殊微环境的影响下，肿瘤的生物学特性改变，恶性程度增高［6－8］。近年来发现PABC有激素受体阴性率高、P53和Her-2过度表达，Ki-67细胞阳性指数亦较高，即显示肿瘤有较高增殖性，均与预后差密切相关［9］。本例癌块免疫组织化学显示 ER（＋）、PR（＋）、HER2／neu（＋＋）、Ki67（＋）约70%，可能预示不良预后。

2.临床表现及诊断：PABC临床表现与普通乳腺癌相同，早期均表现为乳房出现无痛性肿块，随着病情发展常伴有腋窝淋巴结肿大，乳头溢液、乳头内陷、局部炎症及皮肤破溃等。乳腺癌是一种全身性疾病，在早期即可发生远处转移，最常见的远处转移部位为骨、肺、肝等。其中乳腺癌骨转移发生率高达70%［10］，许多患者就诊时已发生骨转移，患者可出现严重的疼痛、病理性骨折、脊柱变形和（或）压缩、脊髓压迫等骨相关事件而严重影响患者生活质量。肝转移早期病灶隐匿，可以无任何临床表现，而随着病情进展，可出现相应的临床表现。该患者自10余年前发现左乳无痛性肿块后一直无明显变化，此次妊娠后肿块渐增大，孕7个月时肿块破溃，形成溃疡，可能与肿瘤侵蚀局部皮肤合并感染有关；孕8个月开始出现双下肢活动受限，伴腰痛及左下肢疼痛，考虑为肿瘤进展发生骨转移所致；B超示肝内实质性占位，结合肝功能明显受损，肝转移可能性极大。

PABC的诊断与普通乳腺癌稍有不同。由于妊娠哺乳期激素水平的改变使乳房增大，乳腺腺泡增生，整个乳腺密度增加，乳房变得坚实、多结节、肥大，从而使妊娠哺乳期的乳房肿块不易早期发现，加之部分患者及妇产科医师对乳房体检重视不够，常导致临床上延迟诊断。目前用于辅助诊断的方法有：（1）乳腺钼靶检查，因为妊娠哺乳期乳腺组织密度高及乳汁的影响使乳腺钼靶检查的特异性及敏感性降低，常出现假阴性结果，且X线可能对胎儿产生不良影响甚至致畸，一般不作为首选；（2）超声，简便、无创、无放射损伤，对囊、实性肿块的鉴别具有较高的敏感性和特异性，可同时检测盆腹腔各脏器，应作为首要方法；（3）乳腺MRI，有良好的软组织分辨率和无X线辐射的优点，但在妊娠期间的安全性目前仍有争议，临床上只在疑有骨、肝、脑转移时才应用［11］，但哺乳期 MRI检查无争议；（4）细针穿刺抽吸细胞学检查（fine needle aspiration，FNAC）是诊断乳腺癌的常用方法，但在妊娠哺乳期乳腺腺泡增生，FNAC容易将那些因激素刺激使组织细胞产生的不典型增生和乳腺癌细胞的异形分化产生混淆，从而导致误诊。凡细胞学检查发现有不典型增生者，应进一步在局麻下行活组织检查以确诊；（5）组织活检对可触及的明显乳房肿块仍是首选方法，是诊断PABC的金标准。本例患者于孕3个月时曾在当地医院行细针穿刺细胞学检查，提示细胞不典型增生，可见异常核分裂象。告知有癌变可能，建议行人流，但患者拒绝，嘱其随诊复查，患者未依从，导致延迟诊治，将严重影响其预后。

3.治疗：PABC的治疗原则与一般乳腺癌相似，特殊之处在于必须考虑胎儿因素。由于就诊时病期、孕期、患者生育愿望的不同，以及放化疗对胎儿的潜在危险，治疗方案必须个体化。手术仍是主要的治疗手段。手术方式应根据肿瘤病期选择，妊娠期一般不建议行保乳手术，因为保乳术后需要放疗，对胎儿有危害，可根据病情行乳腺癌根治术或改良根治术。产后或哺乳期乳腺癌可考虑行保乳手术，术后行放射治疗，以避免局部复发，且放疗时间不应迟于术后3个月［12］。对于晚期乳腺癌，化疗是主要的治疗手段［13］。王小杰等［11］和吴池华等［14］学者主张化疗应尽量推迟到妊娠中晚期进行，且最好使最后一次给药至分娩的时间在2周以上，以减少化疗后新生儿发生中性粒细胞减少的风险。当前国内外乳腺癌化疗方案众多，但近年来趋于一致的看法是蒽环类及紫杉类药物对于乳腺癌有着良好的疗效，目前绝大多数化疗方案都是以蒽环类或紫杉类为主的联合化疗方案，或是蒽环类药＋紫杉类药组成的联合方案。内分泌治疗是当今乳腺癌治疗的重要手段之一，一般在化疗、放疗结束后才进行。对ER和（或）PR阳性的患者，内分泌治疗是有效的。但PABC患者雌、孕激素受体阳性率低，而HER-2／neu过度表达，使内分泌药物不敏感，同时，内分泌药物有明显的致畸性，所以在妊娠期应避免应用。分子靶向治疗是目前研究的热点，具有良好的应用前景。另外，临床研究［15］证实，双膦酸盐可有效治疗乳腺癌的骨转移。2008年美国国家综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）乳腺癌治疗指南中已指出在骨转移患者化疗和激素治疗的同时，应及时给予双膦酸盐治疗。本例患者就诊时已是妊娠晚期并乳腺癌晚期，遂行剖宫产后给予化疗，因骨转移同时给予双膦酸盐治疗，因激素受体阳性，拟化疗6个周期后给予内分泌治疗，视情况后续将给予放疗进行综合治疗以尽量延长患者生存时间。

4.预后：关于PABC的预后目前仍无统一观点。多数学者［11，14，16，17］认为妊娠对乳腺癌的预后无明显影响，同年龄、同分期的妊娠合并乳腺癌患者和普通乳腺癌患者的生存率无差异。但也有文献报道，妊娠对于乳腺癌是一个独立的、重要的影响预后的因素，总体上妊娠合并乳腺癌患者的预后要稍差［18，19］。这可能与妊娠期激素水平变化等生物学效应使肿瘤生长加速、妊娠期乳房的生理变化影响了乳癌的早期诊断、肿瘤的激素受体阴性率更高等因素有关。

由此可见，PABC临床上易延迟诊治，所以妊娠哺乳期乳腺自查十分重要，发现异常应及时就诊。临床医生需提高对PABC的认识，仔细查体、选择合适的检查手段并随访观察以尽早明确诊断，根据患者病情选择个体化综合治疗方案，从而改善患者预后，延长生存期。

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