目前发现人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）有100多个型别，其中30多个型别与生殖道感染有关，根据引起生殖道肿瘤的可能性将其分为低危型（包括HPV-6、11、40、42、43、44、61等）和高危型（包括 HPV-16、18、31、33、35、39、45、56、58等）。HPV感染可引起女性生殖道尖锐湿疣、宫颈炎、女性生殖系统鳞状上皮内瘤变和宫颈癌等疾病［1］。
一、HPV感染引发疾病
1.尖锐湿疣：尖锐湿疣是目前国际上常见的三大性病之一，主要是低危型HPV-6，11感染引起的良性增生性病变，超过95%的皮损里均可检出这两型病毒，有时还并发感染其他高危型，如HPV-16［2］。病变部位以性交时容易受损伤的外阴多见，也可累及阴道和宫颈。范余娟等［3］对女性外阴尖锐湿疣HPV感染类型及其与临床复发关系的研究结果显示，HPV-6、HPV-11、HPV-16、HPV-18、HPV-31和 HPV-33各型阳性率分别为88%、91%、7%、24%、0%和2%，其低危型（HPV-6、11）阳性率（91%）明显高于高危型（HPV-16、18、31、33）阳性率（31%），并且大部分高危型感染是伴有低危型的混合感染［3］。
2.宫颈炎：导致急性宫颈炎的病原体以淋球菌和沙眼衣原体最为常见，HPV等病毒也是常见病原体之一，目前临床已将这些病原体引起的急性宫颈炎及其伴发疾病归入性传播性疾病的范畴，急性宫颈炎往往因为治疗不及时或不彻底而病原体隐居于宫颈黏膜内形成慢性炎症［4］。汤雅琴等［5］对4 824例皮肤性病科和妇科门诊初诊女性标本进行HPV基因型检测和分析发现，HPV感染率为19%，慢性宫颈炎患者感染率达30%，以高危型（前3位HPV-16、58、52）为主。
3.上皮内瘤变：上皮内瘤变指上皮层内细胞成熟不良、核异常及核分裂象增加，分为轻度（Ⅰ级）、中度（Ⅱ级）和重度（Ⅲ级）不典型增生。女性生殖道鳞状上皮内瘤变可发生在外阴、阴道及宫颈处或同时并存，分别称为外阴上皮内瘤变（vulvar intraepithelial neoplasia，VIN）、阴道上皮内瘤变（vaginal intraepithelial neoplasia，VAIN）和宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）。
VINⅠ多数为一种反应性改变或是HPV感染影响，VINⅡ和VINⅢ（高级别VIN病变）分为普通型VIN（与高危型HPV感染相关）和分化型VIN（与HPV感染无关）。伍萍［6］对HPV感染型别研究显示，VINⅠ中以HPV-58感染为主，VINⅡ和VINⅢ中均以HPV-16、18感染为主。
VAIN发病率较低，约占女性生殖道上皮内瘤变的l%，近年来随着阴道镜技术的应用和普及，其检出率明显提高。HPV可感染阴道上皮损伤后的化生的鳞状上皮，并在细胞内生长繁殖。Srodon等［7］在VAINⅠ病例中发现35%有低危型HPV、76%有高危型HPV，在VAINⅢ中94%均发现高危型HPV，其中50%含HPV-16。
CIN反映了宫颈癌发生发展中的连续过程，但又不是单向的病理生理学发展过程，就存在了病变自然消退而很少发展为浸润癌或病变具有癌变潜能而可能发展为浸润癌这两种不同的结局。HPV感染是其最重要的危险因素，CINⅠ常为多亚型 HPV的混合感染（以 HPV-6、11、31、35为主），CINⅡ和CINⅢ多是单一亚型HPV感染（主要与高危型的HPV-16、18、33、58等有关）。
4.宫颈癌：目前认为HPV感染（特别是高危型HPV的持续性感染）是引起子宫颈癌前病变和宫颈癌的基本原因。其结论源于1983年德国的Zur Hausen从人宫颈癌组织中发现HPV-16 DNA，明确了HPV与宫颈癌之间的联系，使得宫颈癌成为迄今病因最明确的一种癌症，他本人因此获得2008年度诺贝尔奖。进一步的分子流行病学调查结果显示，90%以上的宫颈癌可检出HPV DNA，其中HPV-16 DNA检出率可高达60%。与宫颈癌发生最相关的是HPV-16和HPV-18，其次是 HPV-31、45、33、35、51、52、58［1，8］。
5.子宫内膜癌：子宫内膜癌是发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，病因不十分清楚，一般分为雌激素依赖型（多见）和非雌激素依赖型。子宫内膜与宫颈相邻，宫颈的HPV感染有可能沿宫颈管向上感染子宫内膜，而HPV感染与子宫内膜癌的关系却存在争议。王言奎等［9］研究结果为HPV-16 DNA和HPV-18 DNA均存在于正常子宫内膜组织（检出率3%和7%）、子宫内膜上皮内瘤样病变组织（检出率8%和17%）和子宫内膜癌组织（检出率30%和45%），后者组织检出率明显高于前两者组织检出率。张英姿等［10］在28例子宫内膜癌组织中25例检测出HPV-16 DNA和HPV-18 DNA，检出率为89%。他们均认为子宫内膜癌的发生和发展可能与HPV感染有关。姚远洋等［11］因在子宫内膜癌组织未检测出HPV DNA而认为可能与HPV感染无关，其在宫颈癌患者子宫内膜组织中较低的HPV感染（检出率4%）则认为可能是由上行感染所致。
二、HPV致癌机制研究
目前认为HPV致癌机制是持续感染HPV再加上机体免疫功能的下降以及宫颈微环境改变因素使HPV DNA整合于宿主染色体脆位区并表达E6和E7癌基因。HPV的E6和E7蛋白为致癌蛋白，它们没有酶活性，其功能与宿主细胞本身的信号转导网络相关，与各种不同的蛋白相互作用，从而调节细胞基因组的稳定性、转录活性、泛素化途径和细胞代谢，最终导致癌症的发生。
1.HPV病毒蛋白调节宿主基因组稳定性：基因组的不稳定和DNA的损伤与癌症的发生相关。HPV的E6和E7蛋白可通过诱发基因组的不稳定性导致肿瘤病变。HPV E6／E7蛋白在细胞中的表达可导致断裂双链DNA的积累，引发包括ATM激酶在内的DNA损伤信号的激活。双链DNA的断裂虽然可以抑制病毒蛋白的表达引发的肿瘤，但同时由于HPV基因组的持续复制，细胞DNA的修复反应被阻止［12］。
2.HPV病毒蛋白调节宿主基因转录：E6和E7并不能直接结合DNA，但是他们可结合细胞转录因子复合物并调节其活性。其中E6蛋白通过降解降低肿瘤抑制蛋白p53的转录活性。同时它也可结合p53转录反应的其他分子，包括共激活子 p300，衔接蛋白TADA3和 TIP60复合物间接抑制p53转录活性［13］。E6蛋白可上调人类端粒酶逆转录酶（hTERT）启动子的转录活性，从而激活端粒酶，导致细胞的无限增殖化［14］。
E2F蛋白家族是一类重要的调节细胞功能的转录因子。E7蛋白可调节经典以及非经典E2F蛋白的转录活性。pRB蛋白家族对于经典E2F家族蛋白具有调节作用，而E7蛋白可通过降解pRB蛋白来调节经典E2F蛋白。E7蛋白也可与E2F家族蛋白直接作用从而调节它们的活性。例如，E7蛋白与非经典E2F6直接结合并降低其对于E2F的抑制活性。此外E7的表达可引起两种组蛋白H3K27特异性去甲基化酶 KDM6A和 KDM6B的转录，从而导致了组蛋白H3K27的去甲基化，继而提高了一些其基因的表达，如同源异型盒（homeobox）基因，CDK4／6抑制因子以及肿瘤抑制因子p16INK4A［15］。这些基因的异常表达导致细胞周期以及其基本命运和性状的改变。此外，虽然HPV本身不编码miRNA，但是HPV的感染可导致细胞内的miRNA例如mir203的表达改变，从而调节一些细胞冗余蛋白如p63的表达，来帮助病毒繁殖合成［16］。
3.HPV病毒蛋白调节宿主细胞泛素化途径：E6和E7蛋白还可通过作用于泛素连接酶，从而调节泛素化介导的蛋白酶体降解，以改变宿主细胞蛋白如抑制抑癌基因p53和pRB的表达，进一步导致癌症的发生。高危HPV的E6蛋白可连接并重新编程UBE3A泛素连接酶而降解肿瘤抑制蛋白p53。此外在E6蛋白的C末端包含PDZ结合域，相关PDZ蛋白也是 UBE3A介导的蛋白降解的作用靶点［17］。虽然HPV病毒致癌的PDZ靶点还未确定，但是已知E6与PDZ蛋白DLG1（disks large homolog 1）的结合可激活Ras同源基因家族的RHOG蛋白，从而引发宫颈癌细胞的扩散［18］。而低危HPV的E6蛋白虽然也可与UBE3A泛素连接酶结合，但是由于其不会连接p53且缺乏C末端PDZ结合结构域，它们的结合不会导致 p53或者 PDZ蛋白的降解［13］。HPV16的E7蛋白也可介导pRB蛋白的降解，其泛素化途径作用靶点为一种Cullin 2类泛素连接酶。E7蛋白还可调节UBR4泛素连接酶，其结合不依赖pRB，作用底物还未确定［19］。
4.HPV病毒蛋白调节宿主细胞代谢：研究发现HPV16 E7蛋白的表达引起人类原代上皮细胞的细胞自噬，这表明了此类细胞处于代谢压力状态下。此外，HPV的E7蛋白的表达还会引起沃伯格效应（Warburg effect）。这种效应是肿瘤细胞通过糖酵解为自身代谢供能的特异方式［20，21］。E6蛋白的表达可通过激活mTORC1途径平衡E7蛋白带来的代谢压力。即使在生长因子缺失的环境下，E6的表达依然可以维持mTORC1的活性。mTORC1活性的提高与HPV相关癌症及癌前病变有关［22］。
三、宫颈病变检测比较
一般认为HPV感染的检出率在正常妇女不到4%，CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ分别为30%、55%和65%，即等级越高感染的可能性越高，宫颈癌可高达90%以上［23］。随着HPV致癌机制研究和分子生物学研究方法的进展，近几年来，中国临床和实验研究工作者对高危型HPV（high risk，HR-HPV）、凋亡抑制因子 Survivin蛋白（Survivin）、核增值标志蛋白Ki67抗原（Ki67）、抑癌基因 P53蛋白（P53）、P63蛋白（P63）、肿瘤抑制因子 p16INK4A（P16）、HPV E6蛋白（E6）和人类端粒酶逆转录酶（hTERT）等进行了实验检测和对比分析，其各项检测在不同宫颈组织中表达的阳性率见表1［24-29］。
1.HR-HPV和 Survivin：李婷等［24］从正常宫颈、CINⅠ、CINⅡ～Ⅲ至宫颈癌的检测结果，HR-HPV和Survivin表达均逐渐增强，HR-HPV与Survivin在宫颈癌中的表达呈正相关，因此认为两者在宫颈癌的发病机制中可能起着协同作用。
2.Ki-67和 P63：王会娟等［25］同时检测的包括 Survivin还有Ki-67和P63，三者阳性表达率均随病变程度加重而逐渐升高，而且三者在宫颈癌组织中的表达均密切相关。另外，在宫颈癌中，Survivin阳性表达与临床分期及淋巴结转移呈正相关；Ki67阳性表达仅与临床分期呈正相关；P63阳性表达仅与组织学分级相关。所以三者联合检测可作为早期诊断CIN及宫颈癌的标记物。
表1 各项检测在不同宫颈组织中表达的阳性率（%）［24-29］
HR-HPV 3～10 － 24～26 77～86 87 Survivin 0 － 30～44 64～70 84 Ki-67 0 10～11 33～100 75～100 86～100 P63 5 － 20～63 65～100 90 P16 0 9 36～56 87～97 100 P53 0 40 21 61 70 E6 － 13 43 70 87 hTERT－6 29 59 843.P16和 P53：齐朝阳等［26］同时研究 P16、P53、Ki67、P63在CIN中的表达，其结果随着CIN分级增加，HR-HPV阳性率、P16、P53、Ki67和P63的表达程度呈增高趋势，其中HRHPV组P16、Ki67、P63以强表达为主，P53大部分有不同程度的表达；LR-HPV组 P16、Ki67、P63弱表达为主，P53绝大多数不表达。故认为HR-HPV、P16、P53、Ki67和P63可能对促进CIN发生发展具有协同作用。同样，P16和P53对宫颈癌发生也存在着影响，其检测对于未明确诊断的非典型鳞状上皮细胞作良恶性鉴别也具有一定的临床指导意义［27，28］。
4.E6和hTERT：任秀苗［29］的研究结果是二者阳性表达率均随着子宫颈病变的加重而呈增高的趋势.其之间呈正相关。HPVE6与hTERT之间可能存在相互作用而导致子宫颈癌的发生，其研究对子宫颈癌的早期诊断及治疗有一定意义。
四、男女HPV感染相互影响
在宫颈癌和癌前病变的发病相关因素中，与男性相关的引发HPV感染的危险因素有包皮过长、高危男性伴侣、性伴侣数目及首次性行为年龄。包皮内有大量的包皮垢和分泌物，使包皮黏膜上皮细胞防御能力下降，局部环境温热潮湿，有利于HPV入侵、生长、繁殖和传播，使得潜伏在包皮、冠状沟和阴茎头等处的HPV迅速增加，女性通过性传播感染HPV，HPV进入阴道不易清洗，而阴道潮湿且温度适宜，容易感染HPV。一般认为与有阴茎癌、前列腺癌或前妻曾患宫颈癌的高危男子有性接触的妇女易患宫颈癌。另外，女性配偶或性伴侣数目也是导致宫颈癌发病风险显著增加的独立风险因素。统计显示约50%宫颈癌患者有早婚史，可能因为早婚女性下生殖道发育尚未成熟，对致癌因素的刺激比较敏感，一旦感染后，特别是在多个男子性关系刺激下感染加重，而容易导致宫颈癌［4］。
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