妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠期特有的疾病，以瘙痒、黄疸为主要症状，并有胆酸、肝酶升高等生化异常，对孕妇预后良好，但可导致早产、胎儿窘迫、胎死宫内等，使围生儿病率和死亡率增高［1-2］。由于该病病因不清，迄今尚无特异的治疗方法。2002年国内褚红女等［3］首次报道了应用肝素并结合护肝治疗ICP，取得了一定的疗效，但此观点尚存有争议，其治疗的有效性及安全性尚未完全确定［4］。本研究旨在评估小剂量低分子肝素对ICP的治疗效果及其安全性。
对象与方法
一、对象
2008年10月—2010年10月云南省第一人民医院和临沧市人民医院收治的 ICP患者，纳入32例，其中1例失访，完成治疗共31例。孕妇年龄22～33岁，平均（27.5±5.0）岁，孕周28±～34±周，均为初产妇，平均妊娠（2.1±1.0）次。
二、方法
1.ICP诊断标准：参照第2版中华妇产科学［4］，纳入标准为（1）孕前无肝脏、胆道等急慢性病史；（2）妊娠中、晚期出现躯干、四肢皮肤瘙痒，可伴或不伴黄疸；（3）血清总胆汁酸（TBA）升高，可伴丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）轻至中度升高，总胆红素（TB）及直接胆红素（DB）正常或升高；（4）分娩后上述症状、体征、生化指标迅速恢复正常；（5）无感染、糖尿病、皮肤病等全身疾病及其他妊娠并发症；（6）进入研究所有病例均无肝素使用禁忌证，凝血功能检查正常。
2.瘙痒评分标准：（1）0分为无瘙痒；（2）1分为四肢或腹部皮肤时有瘙痒，但皮肤无明显抓痕，夜间能安然入睡；（3）2分为四肢及腹部皮肤均感发痒，有皮肤抓痕，可以入睡；（4）3分为四肢及腹部皮肤瘙痒难忍，有明显抓痕，严重影响睡眠。每个试验对象治疗前后由同一人于早晨观察询问患者症状并记录，比较治疗前和1个疗程结束后的瘙痒评分。
3.实验室检查：分别于治疗前及1个疗程后于早晨8：00～10：00抽空腹血 3 m l，检测 TBA和肝脏功能指标（ALT、AST、TB、DB），采用日本雅培ci16200的生化分析仪检测，所用试剂由其公司配套提供。治疗前和开始治疗后每3天查凝血功能指标［活化部分凝血酶时间（APTT）和凝血酶原时间（PT）］。
4.治疗方法：（1）一般处理。适当左侧卧休息以增加胎盘血流量，分别于治疗前及1个疗程后查肝功能、血TBA。（2）药物治疗。入选研究对象均无肝素使用禁忌证，凝血功能检查正常，给予小剂量低分子肝素1 250 U／d静脉滴注，4～5 h滴完，5 d为1个疗程。（3）停药指征。1个疗程结束后，若症状消失、生化指标正常，停用肝素，症状减轻不明显的患者休息1周后，再开始第2疗程治疗；用药期间，监测凝血指标，如凝血指标异常或出现出血倾向，则减量或改用其它药物。所有ICP患者分娩前1周均停止了肝素治疗。（4）产科处理。孕妇每日自数胎动，每周胎心电子监护以了解胎儿宫内状况。有胎盘功能明显减退（胎心电子监护异常）、胎儿宫内窘迫或胎膜破后出现羊水Ⅲ度粪染的患者及时终止妊娠；ICP孕妇如果出现黄疸，胎龄已达36周和无黄疸且妊娠已足月或胎肺已成熟的ICP孕妇均择期终止妊娠。胎儿窘迫ICP患者和择期终止妊娠ICP患者均行剖宫产，以免阴道分娩加重胎儿缺氧。
5.统计学处理：用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验及确切概率法，P＜0.05为差异有统计学意义。
结果
一、临床表现
纳入的ICP患者均以瘙痒为最早出现且最明显的症状。治疗前瘙痒评分平均为（2.8±0.4）分，ICP患者的瘙痒评分为1、2和3分者，分别为6、22和3例，瘙痒评分达2～3分的患者为中重度ICP患者，占80.6%（25／31）。患者治疗前尚无其他妊娠并发症和合并症。
二、治疗
1.瘙痒症状：7名ICP患者因孕周较小，治疗1个疗程后症状和生化指标改善不明显，而进行了第2疗程的治疗，其余患者治疗1个疗程。所有ICP患者治疗结束后瘙痒得到明显缓解，治疗后瘙痒评分为（1.1±0.4）分，与治疗前比较，差异有统计学意义。
2.药物不良反应：监测所有ICP患者用药前和用药后凝血功能每3天检查1次均正常，用药前与用药后每3天检测的凝血功能指标（PT、APTT）比较，差异无统计学意义。所有分娩ICP患者无产后出血。1例ICP患者用药5 d后出现鼻衄，复查凝血功能正常，局部压迫止血，然后停用肝素，观察该肝素患者的胎儿未发现不良反应。
三、生化指标的改变
治疗前与治疗后相比，ICP患者的TBA、ALT、AST、TB、DB均有明显下降，差异均有统计学意义。
表1 ICP患者治疗前后生化指标的变化（
±s）
注：治疗前后比较，*P＜0.05
四、妊娠结局
31例治疗ICP患者，剖宫产29例，经阴道分娩2例。剖宫产中，1例孕37＋6周，胎膜早破，Ⅲ度粪染，另1例孕38＋2周胎心监护时发现无应激胎心监护试验（NST）反应异常，行急诊剖宫产手术。阴道分娩2例ICP患者，1例孕32＋4周，另1例孕34＋5周中，均为无法抑制宫缩的ICP患者，伴有重度瘙痒和黄疸，TBA＞40μmol／L，诊断为 ICP时妊娠均小于28周；早产率12.9%（4／31）；羊水Ⅱ～Ⅲ度粪染率25.8%（8／31），新生儿窒息（1 min Apgar≤7）占6.5%（2／31）；以上妊娠结局不良的ICP患者产后瘙痒消退，生化指标恢复正常，无围生儿死亡病例。所有ICP患者产后观查无异常出血发生，恢复正常，新生儿无明显异常。
讨 论
肝素是广泛存在于动物器官和组织的一种葡糖胺聚糖，具有抗凝、抗过敏、抗炎、抗血栓等多种功能，其分子量不同，其生物作用的特点也不一样。低分子肝素（low molecular weight hepatin，LMWH）与普通肝素相比，其抗凝作用可以预测，不需严密监测凝血参数，诱导的血小板减少性紫癜少见，对孕妇的不良反应更少［5］。低分子肝素能疏通微循环，改善孕妇主要脏器，包括胎盘的血供；调节激素与细胞因子平衡，避免对肝细胞过度刺激，起到对肝细胞的保护作用；抗凝、降低血液黏稠度、抑制血小板集聚和血栓形成，增加肝脏血流量，改善肝脏微循环；通过抗醛固酮作用，加速胆汁酸的排泄；此外，对ICP可能的致病因素有封闭或阻断作用。肝素不通过胎盘，对胎儿无不良影响。
目前，关于肝素治疗ICP的研究近年已逐渐增多［6-8］，多项研究表明低分子肝素与普通肝素相比，抗凝作用强，不良反应少，能有效降低血液黏稠度。本研究与褚红女等［2，6-8］研究一致，低分子肝素治疗ICP患者后，可使治疗前升高的各项肝功等生化指标，包括甘胆酸、肝酶等降低或恢复正常。临床的瘙痒症状和黄胆减退和消失。不良妊娠结局减轻，但是对于早发型ICP患者（≤28孕周的ICP患者）治疗效果有限，需要进一步深入研究。
关于低分子肝素治疗的安全性问题，目前一致认为肝素不通过胎盘，对胎儿而言是安全的。因肝素治疗可能影响患者的凝血功能，从而有可能增加出血倾向和产后出血的风险。因此治疗中严密监测患者的凝血功能是必需的，分娩前1周停药，避免产后出血的风险。本研究中有1例患者用药5 d后出现鼻衄，但凝血功能正常，尚不能证实鼻衄与使用肝素有确切关系。
参考文献
1 曹泽毅，主编.中华妇产科学.第2版，北京：人民卫生出版社，2004：501.
2 Pathak B，Sheibani L，Lee RH.Cholestasis of Pregnancy.Obstet Gynecol Clin North Am，2010，37：269-282.
3 褚红女，黄荷凤.肝素钠治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的初步探讨.中华医学杂志，2002，82：501-502.
4 贺晶，韩秀君.抗凝剂在妊娠期肝内胆汁淤积症中的应用.中国实用妇科与产科杂志，2006，2：175-177.
5 王晓东，刘兴会.抗抗凝剂的种类及其在妊娠中的应用.中国实用科与产科杂志，2006，2：165-167.
6 李文成，谭善梅，张远方.低分子肝素钙治疗妊娠期肝内胆汁淤积症对胎儿脐血流及围生儿的影响.医学临床研究，2011，9：1741-1743.
7 于雪梅，张连宝.低分子肝素治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的疗效观察.中国实用医药，2011，11：161-162.
8 林岱华，罗颖，尹春艳，等.低分子肝素治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的疗效观察.现代医院，2013，2：23-25.