目前早孕流产、中孕引产及稽留流产是妇科门诊及病房存在较多的患者，米非司酮片的使用说明书上仅应用于孕≤7周的早孕，要求终止妊娠者。目前临床上米非司酮片联合米索前列醇片已广泛用于稽留流产、7周＜孕周≤16周者终止妊娠，效果较好，流产及引产成功率高，但妇科医生对米非司酮及米索前列的用法及用量意见不统一，尤其对孕13～16周的中期妊娠应用米非司酮片及米索前列醇片引产存在争议。本文就米非司酮片联合米索前列醇片在不同情况中的流产效果，报告如下。
对象与方法
1.对象：选择2008年1月—2012年6月在本科就诊的门诊及住院的人工流产和稽留流产（孕囊大小为2.5～6.0 cm，孕囊停止发育2周以上）孕妇共270例，年龄为22～40岁，平均（30.2±3.8）岁。按随机数字表法分为米非司酮150 mg组（146例）和米非司酮300 mg组（124例），患者均无合并器质性疾病及内科疾病，无使用米非司酮片及米索前列醇片的禁忌证。两组患者年龄、孕次差异无统计学意义；两组孕周和稽留流产比率差异有统计学意义；见表1。
2.治疗方法：米非司酮150 mg组于每天早、晚餐前或餐后2 h口服米非司酮片25 mg，2次／天，连服3 d；第4天早晨均在医院空腹口服，若口服米非司酮片有恶心、呕吐等胃肠道反应较重者用干棉球将阴道内分泌物擦拭干净后放置米索前列醇片600μg。米非司酮300 mg组于每天早晚餐前或餐后2 h口服米非司酮片50 mg，2次／天，连服3 d；第4天早晨均在医院空腹口服，如口服米非司酮片恶心、呕吐等胃肠道反应较重者用干棉球将阴道内分泌物擦拭干净后放置米索前列醇片600μg，口服米索前列醇片的如2 h内阴道流血不多，未见妊娠物排出的，可加服米索前列片200μg，间隔2 h仍可再加服200μg。
3.流产效果判断标准：完全流产为用药后24 h内，妊娠囊、胎儿及胎盘排出完整，阴道流血不多者；不全流产为用药后24 h内，妊娠组织部分排出阴道流血稍多，或胎儿排出，胎盘残留，行清宫术者；流产失败为用药后24 h内无阴道流血或阴道少量流血，未见妊娠组织排出者。完全流产及不全流产均归为流产成功组，流产失败的归为流产失败组。
表1 两组一般资料比较
±s）孕次（次，4.统计学处理：应用SPSS 13.0统计软件进行统计学分析，计数资料以百分率表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
结果
1.两组不同妊娠流产成功率比较：米非司酮150 mg组和米非司酮300 mg组稽留流产、孕≤7周、7＋1～12周及12＋1～16周的流产成功率比较，差异均无统计学意义，见表2。
2.两组的不良反应比较：两组口服米非司酮片的胃肠道反应发生率分别为 17.1%（25／146），18.5%（23／124），差异无统计学意义。
3.米非司酮片联合米索前列片在不同妊娠中的流产效果：孕≤7周、7＋1～12周、12＋1～16周、稽留流产的流产成功率分别为 91.7%（55／60），93.3%（56／60），90.0%（45／50），91.0%（91／100），差异无统计学意义。
表2 两组不同妊娠流产成功率比较［例（%）］
讨论
20世纪80年代初，自法国应用米非司酮与前列腺素配伍终止49 d以内的妊娠起，目前世界上有许多国家在使用。米非司酮是孕酮拮抗剂，与体内孕酮受体的结合能力是孕酮的3～5倍。米非司酮使体内的孕酮水平下降，蜕膜组织变性坏死，导致蜕膜组织与绒毛分离，胚胎坏死脱离［1］。宫颈的结缔组织以胶原为主，米非司酮拮抗孕酮使宫颈胶原组织分解，并促进内源性前列腺素的合成，使胶原组织合成减弱，分解加速，促使子宫颈软化、扩张。米索前列醇为合成的前列腺素，与体内的前列腺素一样，能抑制子宫颈胶原的合成，扩张和软化子宫颈，使子宫平滑肌收缩。米非司酮在促进子宫收缩的同时可使子宫肌层对前列腺素类似物的敏感性增加约5倍［2］。米索前列醇与米非司酮的序贯使用可显著增高或诱发子宫收缩的频率和幅度。
随着对米非司酮及米索前列醇的作用机制的深入研究，米非司酮联合米索前列醇片不仅仅局限于孕≤7周的早孕妇女中，对于12＋1～16周终止妊娠及稽留流产中宫颈口较紧，胚胎停止发育时间长的也可广泛使用。对于停经月份大、孕囊较大、胚胎停止发育时间长的，许多妇科临床医生认为口服300 mg的米非司酮片比口服150 mg能更充分地软化宫颈，软化宫内妊娠物，提高流产成功率。有研究［3］显示，米非司酮的剂量从 600 mg减少到200 mg，或200 mg与100 mg比较，均不影响其终止妊娠的效果。本文研究显示，口服150 mg的米非司酮片与口服300 mg流产成功率差异无统计学意义，说明流产效果与口服米非司酮的剂量无关。本文研究发现两组服药后的不良反应，如恶心、呕吐等胃肠道反应无差异。米索前列醇口服30 min后活性代谢产物的血药浓度达高峰，血浆清除率的半衰期为20～40 min。米索前列醇因口服用药方便，患者及临床医生均喜欢口服给药方式，但阴道用药局部吸收，可避开肝肠循环，能减轻胃肠道反应，对于口服米非司酮片恶心、呕吐症状较重的患者，阴道放置米索前列醇片是最佳选择，临床已证实口服与阴道给药的效果相同［8］。阴道放置米索前列片前需用干棉球将阴道内分泌物擦拭干净，以免阴道分泌物将药物包裹，影响药物吸收，从而影响流产效果。有研究［4］认为，由于阴道局部给药，药物未经过肝酶的分解和破坏，阴道给药的生物利用度比口服给药能提高3倍，且血浆浓度持续时间更长。
米非司酮片及米索前列醇片对孕7周内的早孕终止妊娠的效果已得到临床医生的认可。本研究提示不论对稽留流产还是12＋1～16周的流产，米非司酮片联合米索前列醇片流产效果均较好，且与孕≤7周的妊娠流产成功率差异无统计学意义。米非司酮抗孕酮、促进宫颈软化，协同米索前列醇能进一步扩张宫颈，促进子宫收缩，因此，任何孕周的终止妊娠都可以使用，尤其适用于终止孕16周以内的妊娠。有研究［5］显示米非司酮联合米索前列醇终止中期妊娠效果优于依沙吖啶羊膜腔注射术。妊娠月份越大，子宫对米索前列醇的敏感性越大，若较大月份的中晚期引产，因胎儿较大，使用米索前列醇时需严密观察宫缩，如宫缩过强未及时发现，宫颈口又未充分扩张，易导致子宫破裂。对于较大月份的中晚期引产，应用米非司酮片联合米索前列醇片安全还是应用依沙吖啶羊膜腔注射安全需进一步临床研究论证。米非司酮联合米索前列醇终止妊娠过程中，即使流产失败，行清宫或钳刮术时，宫颈已充分软化及扩张，清宫难度明显降低，可增加手术的安全性。临床上许多有经验的计划生育科医生在使用米非司酮片时非常灵活，一次顿服，2次或3次口服的均有，流产效果无差异［6-7］。本文对研究对象均采用口服3 d米非司酮片，第4天早晨口服或阴道放置米索前列醇的方法，只是为了增强研究过程的可比性。
参考文献
1 吴熙瑞.米非司酮并用米索前列醇终止早孕的作用机制.中国实用妇科与产科杂志，2000，16：579-581.
2 Lalitkumar S，Bygdeman M，Gemzell-Danielesson K.Mid-trimesler induced abortion：a review.Hum Reprod Update，2007，13：37-52.
3 Von Hertzen H，Piaggio G，Wojdyla D，et al.Two mifepristone doses and two intervals ofmisoproslol administration for termination of early pregnancy：a randomized factorial controlled equivalence trial.BJOG，2009，116：381-389.
4 潘凌云，袁巧玲.不同溶剂湿化的米索前列醇阴道给药用于人工流产术前宫颈扩张随机对照研究.中国计划生育杂志，2001，9：281-283.
5 严春玉.米非司酮与米索前列醇联合用于终止中期妊娠的临床分析.中国性科学，2012，3：40-42.
6 聂芳.米非司酮配伍米索前列醇终止200例早中期妊娠的治疗体会.医学信息（中旬刊），2011，7：3016-3017.
7 周宁.米非司酮配伍米索前列醇治疗稽留流产疗效分析.现代医药卫生，2006，20：3104-3105.
8 Von Hertzen H，Huong NT，Piaggio G，et al.Misoprostol dose and route after mifepristone for early medical abortion：a randomised controlled noninferiority trial.BJOG，2010，117：1186-1196.