月经、生殖因素与乳腺癌发生关系的研究进展

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。根据GLOBOCAN 2008年数据，全球每年新发乳腺癌约有140万例，约45.8万例死于乳腺癌。据2010年中国人口协会发布的《中国乳腺疾病调查报告》显示，中国大城市女性肿瘤中乳腺癌发病率位居第1位，城市中乳腺癌的死亡率较前增长了38.9%，已成为对妇女健康威胁最大的疾病。因此，研究其危险致病因素，寻求控制和预防乳腺癌发生的对策在相当长的时间内仍是研究的重点。目前关于乳腺癌发生危险因素的研究很多，但仍无明确的定论，需要进一步的研究［1］。现阶段多数研究已证实雌激素是乳腺癌的危险因素之一，长期高水平雌激素刺激与乳腺癌发生密切相关［2］。本文就与女性雌激素相关的月经、生殖因素对乳腺癌发生的关系进行分析和探讨。

一、月经因素

1.月经初潮年龄：有关月经因素与乳腺癌发生的关系国内外许多专家进行了大量研究，但研究结论并不一致。Gao等［3］对上海市长期居住女性的有关月经、生殖因素与乳腺癌关系的前瞻性研究结果显示，月经初潮年龄早可提高乳腺癌发生的危险性。Russo等［4］研究也提示月经初潮年龄早可以增加女性乳腺癌发生的风险。有研究在校正了相关因素后认为，月经初潮年龄与乳腺癌的发生呈负相关。Chapelon等［5］针对欧洲女性进行的队列研究中，得出月经初潮年龄与乳腺癌的发生呈负相关，认为随着初潮年龄的增加乳腺癌发生的危险性会下降。Terry等［6］的结果表明，月经初潮年龄＜13岁与＞17岁相比，绝经前女性患乳腺癌的风险高于绝经后女性，初潮年龄早可能增加了乳腺腺体细胞对体内激素暴露的时间，从而增加了患乳腺癌的风险。但Ozmen等［7］在土耳其开展的一项病例对照研究显示，月经初潮年龄与乳腺癌发生无相关性，推测月经因素与乳腺癌的关联还可能与种族、地域相关。

2.初潮初产间隔时间：初潮初产间隔时间一般指月经初潮至第1次足月妊娠间雌激素暴露时间。关于初潮初产间隔时间对乳腺癌发生的影响国内外报道较少，多数研究仅研究初潮年龄及初产年龄对乳腺癌发生的危险性，并没有将初潮初产间隔时间作为危险因素加以分析，但本文认为这是雌激素暴露的关键时间，用于考察其与乳腺癌的关系可能更合理。Wu等［8］在台北开展的一项病例对照研究提示，女性一生中暴露于雌激素的关键时间长短与乳腺癌的发生具有相关性。

3.绝经年龄和行经年限：绝经年龄晚和行经时间长相当于增加了雌激素的暴露时间。Pike等［9］报道女性绝经年龄越晚，患乳腺癌及内膜癌的危险性越大。绝经年龄≥55岁的女性患乳腺癌的风险是绝经年龄≤45岁的2倍。一项大样本联合调查研究发现绝经年龄每增加1岁，女性患乳腺癌的风险大约增加3.0%；并同时指出在相同年龄下，绝经后女性患乳腺癌的风险低于绝经前女性，无论是自然绝经还是通过手术方式绝经［10］。国内一项早期的研究［11］结果提示，绝经年龄≥50岁女性与＜50岁相比，绝经年龄晚是乳腺癌的危险因素（OR＝2.36，P＜0.05）。有研究指出，行经年限长也增加了女性暴露雌激素的水平及时间，而雌激素的代谢产物可直接诱导基因突变，认为是乳腺癌发生的危险性因素，国内外大多研究都支持这一观点［12］。

二、生殖因素

1.初产年龄：Oritz Mendoza等［13］研究提示，初次分娩年龄大的女性患乳腺癌的风险高于对照组。Ma等［14］报道初产年龄大的女性较初产年龄小的女性患乳腺癌的风险高27.0%。同样McPherson等［15］研究发现初产年龄≥30岁的女性较初产年龄＜20岁的女性患乳腺癌的风险升高了2倍。然而Shantakumar等［16］研究认为初产年龄大并不明显增加女性患乳腺癌风险。总之，初产年龄小的女性患乳腺癌的风险低于初产年龄高的女性，有证据表明初次分娩年龄小的女性乳腺组织中未分化细胞的数量明显减少，并且还可减少雌激素受体阳性细胞的数量，从而减少雌激素作用于乳腺组织的致癌作用，其原因可能来源于初产年龄小的女性乳房组织较早的发生了稳定的变化，降低了外界对乳腺组织的损伤，从而减少了乳腺组织发生乳腺癌的风险。

2.生育次数：生育次数多可以减少乳腺癌、子宫内膜癌及卵巢癌的风险，研究结果提示生育次数越多，对乳腺的保护作用越强。与未生育女性相比，有生育史的女性患乳腺癌的风险减少约25.0%，而生育5次以上的女性患乳腺癌的风险减少约50.0%［17］。在有生育史的女性当中，生育次数每增加1次，女性患乳腺癌的风险降低14.0%［18］。一项来自于日本的研究结果［19］提示，生育2次和2次以上的女性与生育1次的女性相比，患乳腺癌的几率下降了26.0%和39.0%［0R＝0.74（95.0%CI＝0.49～1.13）和 0R＝0.61（95.0%CI＝0.38～0.98）］。有生育史女性患乳腺癌风险降低可能与生育后女性分泌泌乳素有关，生育次数的增多减少了女性正常月经周期的数量，从而降低了女性雌激素的暴露水平。

3.哺乳史：哺乳即母乳喂养是预防乳腺癌的保护性因素。Lee等［20］研究发现哺乳可以降低女性患乳腺癌的风险，认为女性在哺乳期间其卵巢在一段时间内停止月经周期的组织学改变，卵巢功能相对静止，可以减少女性月经排卵周期，从而降低女性暴露于雌激素的时间。Zografos等［21］研究发现哺乳时间超过15个月的女性与未哺乳女性相比，可以降低女性绝经前患乳腺癌风险的35.0%，降低绝经后患乳腺癌风险的30.0%。在30个国家进行的47项流行病学调查数据共收录了50 302名女性乳腺癌患者及96 973名对照者，研究发现哺乳时间12个月的女性与未哺乳女性相比可以降低患乳腺癌的风险，哺乳时间超过24个月的女性与哺乳时间12个月的女性相比，乳腺癌的风险大约降低了2倍。哺乳可促进乳腺细胞分化成熟，细胞周期延长，从而有利于DNA损伤修复及减少对致癌物质的易感性，长期哺乳可推迟有排卵月经周期的建立，使乳腺细胞处于成熟期的时间较长［22］，相当于减少了乳腺幼稚细胞暴露于雌激素的时间。

4.流产史：目前有许多关于流产与乳腺癌的关系的研究，流产是否增加乳腺癌的患病风险仍在争论之中。有动物实验研究表明，流产可以导致乳腺细胞潜在的终末分化水平降低，从而提高了乳腺细胞对致癌因素的易感性［23］。Zografos等［21］研究发现有流产史的女性可以中度提高女性患乳腺癌的风险。Andrieu［24］分析了回顾性研究和前瞻性研究中针对流产是否增加乳腺癌的发生风险后发现，二者的结果有着明显不同（前瞻性研究的结果OR＝0.93，回顾性研究的结果OR＝1.1），从而对回顾性研究的数据的真实性产生怀疑，因为是否流产对女性来说是个敏感性话题，这些乳腺癌患者很有可能隐瞒她们的流产史信息，所以直接影响数据的真实性，而前瞻性队列研究则更有可能获得准确的数据。基于综合结果，认为流产与乳腺癌的发生没有关系。

5.避孕药物使用：口服避孕药物是否增加乳腺癌的风险目前仍处于争论中，目前超过10项队列研究和50项病例对照研究探讨口服避孕药与乳腺癌发生之间的关系，多数研究认为口服避孕药可以轻微增加患乳腺癌的风险。有证据显示有54项流行病学研究调查了53 297名乳腺癌患者和100 239名非乳腺癌女性后发现，服用避孕药的女性患乳腺癌的风险较未服用避孕药的女性高10.0%～30.0%，这种风险在停药后10年内消失［25］。也有认为口服避孕药与乳腺癌的发生之间没有关系，一项来自我国山西省的病例对照研究就支持这一观点［26］。

目前，关于乳腺癌病因的研究很多，与雌激素暴露水平相关的月经和生殖因素是研究的重点，多项研究分析总结了与乳腺癌发生相关的危险性及保护性因素。但是，乳腺癌的病因是复杂的，是多种危险因素综合作用的结果，分析女性的月经、生殖因素，只是有助于筛选乳腺癌发生的高危人群，帮助她们建立预防乳腺癌的保健知识，对具有高危风险的女性进行针对性的健康指导及定期专业的乳腺检查，密切观察乳腺情况，以便及早发现和治疗乳腺癌，从而获得良好的预后。

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