影响女性生殖的遗传因素

从配子形成到胎儿娩出，整个过程受遗传因素和环境因素的双重影响。人类体细胞有23对染色体，每条染色体含有成千上万个基因。人类基因组中含有30亿个碱基对，决定各种表型，同时也决定着人类的健康与疾病。如单基因缺失可能导致女性不孕，某些遗传物质的变异也可能会导致多种生殖疾病。本文总结了近年来研究影响女性生殖的遗传学病因。

一、染色体异常与流产

染色体是目前应用比较广泛的遗传学检测。早在1963年，Carr［1］就曾报道了染色体异常与流产有关，他通过对200例流产胚胎组织进行细胞遗传学检测，发现其中有44例（22%）存在染色体异常。后期大量研究表明［2］，自然流产中约50%与染色体异常有关，其中X单体占9%、三体型占30%、三倍体和四倍体共占10%、染色体结构异常占2%。

染色体结构异常是指染色体的部分区段发生重排，包括易位、倒位、缺失和重复。易位是临床上最常见的染色体结构异常类型，其中平衡易位一般不会导致异常表型的发生，而不平衡易位则有可能导致异常表型和生殖异常。存在染色体平衡性结构异常的夫妇，在其配子形成时可能因分离异常导致不平衡性结构异常的胎儿出现，而这些胎儿大都以流产告终。

二、基因突变所致的不孕不育

1.低促性腺激素性性腺功能减退症：垂体促性腺素的分泌受GnRH神经元向下丘脑的移动过程以及青春期下丘脑脉冲式分泌GnRH的共同调节。如下丘脑-垂体轴异常就会导致低促性腺激素性性腺功能减退症（idiopathie hypogonadotropic hypogonadism，IHH），IHH同样也会影响到下丘脑的功能，是最有可能导致女性不孕的单基因病，其在新生儿中的发病率为1／8 000，男女发病比例为 4∶1［3］。

Kallmann综合征是由于GnRH神经元发育缺陷，致GnRH分泌障碍，是一种可导致女性原发性闭经的遗传病，往往伴有嗅觉丧失，临床上常给予GnRH替代治疗。在50%的IHH家系和30%的Kallmann综合征家系中可检测到遗传基因突变。

在X连锁的Kallmann综合症患者中已经检测到失活的KAL1基因，该基因可以编码粘附蛋白-anosmin-1。KAL1基因突变的患者可能伴有上肢连体或肾畸形［4］。KAL2基因可编码成纤维细胞生长因子受体，该受体是一种络氨酸激酶受体，可与anosmin-1相互作用，共同影响嗅球的发育。在常染色体显性遗传，伴有性腺机能减退，伴有或不伴有嗅觉丧失的Kallmann综合症患者中，可以检测到KAL2基因突变失活［5］。KAL3基因可编码肌动蛋白受体2，该受体是一种跨膜蛋白偶联受体或肌动蛋白2的配体，与嗅球的发育有关。常染色体隐性遗传的Kallmann综合症患者体内可检测到KAL3基因的突变失活［6］。

GnRH分泌的改变也可能是由于GPR54信号通路异常所导致。GPR54表达于GnRH神经元表面，可诱导GnRH的分泌，当患者存在GPR54的失活时，就会出现促性腺轴的异常。与分泌障碍相比，GnRH抵抗是由于GNRHR和垂体促性腺激素GPCR基因的突变失活导致的。常染色体隐性遗传的IHH患者GNRHR基因突变失活率高达40%，而GPR54突变率低于 15%［3］。

2.卵巢早衰：卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是指女性在40岁前发生的卵巢功能衰竭，伴高促性腺激素。POF在30岁前的发病率为1／1 000，40岁时的发病率为1／100，占女性不孕的10%。POF大都病因不明，但部分病例呈X连锁显性遗传，也有的是半乳糖血症的继发表现，此外还可继发于化疗或放疗后。POF患者可能出现X染色体的异常，因此有必要进行核型分析。

（1）家族性卵巢早衰。家族性卵巢早衰的发生率为4%～31%。通过对先证者家系分析发现，其可能为常染色体显性遗传或X连锁不完全显性遗传。

家族性卵巢早衰与基因突变有关，例如，编码α抑制素和FSH受体的INHA基因。最近研究表明，转化生长因子超家族中的转化生长因子（BMP15、GDF19）的旁分泌在POF中起着重要作用，这些转化生长因子是在滤泡生长增殖时，由卵母细胞或卵巢颗粒细胞产生［7］。在POF患者体内可检测到这些基因的变异，导致不同的表现型。进一步研究表明，双胞胎姐妹中CDF9基因的变异率明显高于对照组，说明该基因与卵巢滤泡的生长和成熟的调节路径有关［8］。

（2）脆性X综合征。脆性X综合征是由于X连锁的FMR1基因突变所导致，是导致家族性男性智力低下的最常见病因。FMR1基因突变是指位于5’-非翻译区的一段含（CGG）n的三核苷酸重复序列发生扩增，重复序列超过200个（全突变）。CGG三核苷酸重复序列在50～200之间时为前突变，与男性的震颤共济失调和女性卵巢早衰有关。全突变的FMR1基因转录生成的mRNA降低，而前突变转录生成的mRNA却增加，这可能是前突变影响卵巢功能的病理基础。

在女性FMR1基因前突变携带者中POF的发病率约为15%～20%，而正常人群POF的发病率为1%。反之亦然，约有5%～10%POF患者携带有FMR1基因前突变，而正常人群中FMR1基因前突变的携带率低于1%［9］。因此POF患者有必要进行FMR1基因前突变的检测。

（3）Turner综合征。X单体所致的Turner综合征可导致POF伴原发性闭经，镶嵌体可能导致POF伴继发性闭经。POF患者也可能存在X染色体的结构异常，比如X染色体的末端或中间缺失，其中两个基因座（Xq22-Xq26和Xq27-Xq28）对POF的表型是至关重要的。根据POF患者易位断裂点的不同，研究发现了相关的4个基因（位于Xq22的DIAPH2基因，位于Xq25的XPNPEP2基因，位于Xq21.3的DACH2基因和POF1B基因）。然而，截至目前为止，仍无法证实这些基因是否是导致 POF的病因［10］。

因此，POF是一种由多种遗传因素共同决定的遗传异质性疾病。其中，部分是按照孟德尔规律遗传，另一部分遗传因素可能导致个体具有遗传易感性，使其发生卵巢功能不全的风险增大。

3.先天性子宫阴道缺如：先天性子宫阴道缺如多是由于中肾管、副中肾管发育为子宫阴道的过程异常所致，该病在新生儿女婴的发病率为1／4 000～10 000。该病分为两型，Ⅰ型表现为子宫和阴道完全不发育，仅有发育不全的两侧宫角和正常的输卵管；Ⅱ型表现为阴道缺如，子宫均匀性发育不良或子宫一角不发育，伴有输卵管和其他相关结构的畸形。

该病的家族性分布趋势显示该病与遗传因素有关，目前发现的候选基因WNT4可能与该病有关，该基因能够调节胚胎发育时期的生长和分化。

三、导致女性不孕的复杂遗传机制

1.多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）：PCOS的人群发病率为5%～10%，占女性无排卵性不孕的75%以上，临床上以雄激素分泌过多和易发Ⅱ型糖尿病为特征。PCOS的家族性病例报道，表明PCOS发病与遗传因素有关［11］；荷兰的一项双胎研究表明，同卵双胎PCOS的发病一致率明显高于异卵双胎［12］。

通过对大量PCOS病例对照和家系研究，目前发现与该病相关的最常见候选基因包括：滤泡生长相关基因、胰岛素分泌及作用相关的基因、雄激素生物合成途径相关基因。目前在雄激素生物合成途径中比较公认的相关基因是CYP11A，该基因编码胆固醇侧链裂解酶P450scc，很好的解释了PCOS患者雄激素增高的同时伴有类固醇的增高。另一项研究［13］表明与PCOS相关的候选基因-原纤维蛋白基因3（FBNN3），该基因定位于19p13.2，原纤维蛋白是 TGFβ的调节剂，但其对PCOS的作用仍有待进一步研究。

2.子宫内膜异位症：曾有研究报道［14］，患有严重子宫内膜异位症的女性，其一级亲属患有子宫内膜异位症的概率是正常人群的6倍多，这表明遗传因素是子宫内膜异位症的一个重要病因。子宫内膜异位症不遵循孟德尔遗传规律，属于由遗传与环境因素共同起作用的多基因遗传病。

目前，研究机构对子宫内膜异位症的姐妹和家系进行连锁分析及遗传变异研究。在这些研究对象中，有2 957例（54%）女性为轻微或轻度病变，2 568例（46%）女性存在重度病变。以400多个微卫星作为标记进行全基因组扫描，发现致病连锁区存在于 10q26，潜在的还有 20p13［15］。Zondervan等［16］通过对248个家系研究发现，一个或一个以上导致外显率增高的基因座存在于7号染色体上，并且该基因近似按照孟德尔规律遗传。通过对宫旁组织的分析，发现位于7号染色体的S484的LOD值为3.3，为高度外显的隐性遗传。对相应的可能连锁区进行进一步精确的重组分析，发现在6.4Mb和11Mb的重组区分别含有48个和96个基因。国内邓凯贤等［17］报道，子宫内膜异位症患者在位、异位内膜组总甲基化率与不孕症患者甲基化率无明显差别，而与正常内膜组相比差异明显；另外Yang等［18］发现子宫内膜异位症患者FKBP4的表达降低与HOXA10基因的低表达状态有关。

子宫内膜异位症是一种常见的良性病变，但具有恶性肿瘤的种植和远处转移能力［19］。关于本病的发病机制目前有多种假说［20］，其中经血倒流学说已被人们所公认。子宫内膜异位症患者常见症状有盆腔痛和不孕，其中不孕率可高达40%。引起不孕的原因复杂，如盆腔环境的改变影响精子和卵子结合等；重症患者由于盆腔、输卵管、卵巢粘连可影响受精卵和胚胎的输送。

3.子宫肌瘤：B超检查发现大约80%的美国黑人女性和70%的白人女性在绝经期患有子宫肌瘤［21］。家系研究表明，子宫肌瘤患者的一级亲属患子宫肌瘤的风险是非患病亲属的2.5倍［22］；种族研究表明，美国黑人女性患子宫肌瘤的风险是白人女性的3倍多［21］。有研究报道子宫肌瘤患者有8个基因（ADH1、ATF3、CRABP2、CYR61、DPT、GRIA2、IGF2、MEST）出现过表达或低表达［23］，这些基因能够调节视色素的合成、IGF的代谢、IGF-β的信号转录以及细胞外基质的形成，这些看起来似乎与子宫肌瘤的形成有关。例如，ADH1和CRABP2能够影响视色素的代谢，并与雌激素依赖性相关。

子宫肌瘤是女性盆腔最常见的良性肿瘤［24］，虽然是良性肿瘤但通常也会导致严重的临床症状，如经量增多、经期延长、继发性贫血等；同时也有研究表明子宫肌瘤与很多疾病相关，如不孕、反复性流产和早产［25］，这些都严重影响着女性患者的身心健康。

四、结论

生殖医学的发展日益依赖遗传学诊断技术的正确指导。遗传因素是很大一部分影响生殖异常的病因，未来的遗传学检测有望能够解释一些目前还无法解释的不明原因的不孕不育及复发性流产，让存在遗传变异的这些患者得到更加专业的咨询。

参考文献

1 Carr DH.Chromosome studies in abortuses and stillborn infants.Lancet，1963，2：603-606.

2 The ESHRE Capri Workshop Group.Genetic aspects of female reproduction.Human Reproduction Update，2008，14：293-307.

3 SimoniM，Nieschlag E.Genetics of hypogonadotropic hypogonadism.Horm Res，2007，67（Suppl1）：149-154.

4 Pitteloud N，Acierno J，Meysing A，et al.Mutations in fibroblast growth factor receptor 1 cause both Kallmann syndrome and normosmic idiopathic hypogonadotroipic hypogonadism.Proc Natl Acad Sci，2006a，103：6281-6286.

5 Pitteloud N，Meysing A，Quinton R，et al.Mutations in FGFR1 cause Kallmann syndrome with a wide spectrum of reproductive phenotypes.Mol Cell Endocrinol，2006b，254 255：60-69.

6 Matsumoto S，Yamazaki C，Matsumoto K，et al.Abnormal development of the olfactory bulb and reproductive system in mice lacking prokineticin receptor PKR2.Proc Natl Acad Sci，2006，103：4140-4145.

7 Fabre S，Pierre A，Mulsant P，Bodin L，et al.Regulation of ovulation rate in mammals：contribution of sheep genetic models.Reprod Biol Endocrinol，2006，4：20.

8 Palmer JS，Zhao ZZ，Hoekstra C，et al.Novel variants in growth differentiation factor 9 in mothers of dizygotic twins.J Clin Endocrinol Metab.2006，91：4713-4716.

9 Wittenberger MD，Hagerman RJ，Sherman SL，et al.The FMR1 premutation and reproduction.Fertil Steril，2007，87：456-465.

10 Toniolo D.X-linked premature ovarian failure：a complex disease.Curr Opin Genet Dev，2006，16：293-300.

11 Franks S，McCarthy MI，Hardy K.Development of polycystic ovary syndrome：involvement of genetic and environmental factors.Int J Androl，2006，29：278-285.

12 Vink JM，Sadrzadeh S，Lambalk CB，et al.Heritability of polycystic ovary syndrome in a Dutch twin-family study.J Clin Endocrinol Metab，2006，91：2100-2104.

13 Stewart DR，Dombroski BA，Urbanek M，et al.Fine mapping of genetic susceptibility to polycystic ovary syndrome on chromosome 19p13.2 and tests for regulatory activity.JClin Endocrinol Metab，2006，91：4112-4117.

14 Simpson JL，Elias S，Malinak LR，et al.Heritable aspects of endometriosis.I.Genetic studies.Am JObstet Gynecol，1980，137：327-331.

15 Treloar SA，Wicks J，Nyholt DR，et al.Genomewide linkage study in 1，176 affected sister pair families identifies a significant susceptibility locus for endometriosis on chromosome 10q26.Am J Hum Genet，2005，77：365-376.

16 Zondervan KT，Treloar SA，Lin J，Weeks DE，et al.Significant evidence of one or more susceptibility loci for endometriosis with near-Mendelian inheritance on chromosome 7p13-15.Hum Reprod，2006，22：717-728.

17 邓凯贤，柳晓春，郑玉华，等.HOXA10基因在子宫内膜异位症患者在位及异位子宫内膜组织中的表达及其意义.中华妇产科杂志，2011，46：813-816.

18 Yang H，Zhou Y，Edelshain B，et al.FKBP4 is regulated by HOXA10 during decidualization and endometriosis.Reproduction，2012，143：531-538.

19 李晓敏，黄河玲，曹雪滨等.卵巢子宫内膜异位症中肿瘤坏死因子和血管内皮生长因子及基质金属蛋白酶-3的表达及意义.中国生育健康杂志，2013，24：29-33.

20 Sasson IE，Taylor HS.Stem cells and the pathogenesis of endometriosis.Ann N Y Acad Sci，2008，1127：106-115.

21 Baird DD，Dunson DB，Hill MC，et al.High cumulative incidence of uterine leiomyoma in black and white women：ultrasound evidence.Am JObstet Gynecol，2003，188：100-107.

22 Dixon D，Parrott EC，Segars JH，Olden K，Pinn VW.The second National Institutes of Health International Congress on advances in uterine leiomyoma research：conference summary and future recommendations.Fertil Steril，2006，86：800-806.

23 Arslan AA，Gold LI，Mittal K，Suen TC，et al.Gene expression studies provide clues to the pathogenesis of uterine leiomyoma：new evidence and a systematic review.Hum Reprod，2005，20：852-863.

24 Sankaran S，Manyonda IT.Medical management of fibroids.Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol，2008，22：655-676.

25 Sunkara SK，Khairy M，El-Toukhy T，et al.The effect of intramural fibroids without uterine cavity involvement on the outcome of IVF treatment：a systematic review and meta-analysis.Hum Reprod，2010，25：418-429.