妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指妊娠期首次发生或发现的糖代谢异常性疾病，包括一部分妊娠前已患有糖尿病但未曾获得诊断者。GDM发生率为1%～14%[1]，其中25%～85%的GDM会出现各种并发症，如子痫前期、羊水过多、巨大儿、胎儿畸形、死胎，新生儿易发生呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome，RDS)、低血糖、低血钙和红细胞增多症等，对母婴危害极大。GDM的发生与胎儿葡萄糖需要量的增加、胰岛素的抵抗和相对分泌不足有关。近年来，随着脂肪内分泌功能研究的进展，发现C反应蛋白、瘦素等脂肪因子在胰岛素的抵抗中起了关键的作用。血清视黄醇结合蛋白4(retinol binding protein，RBP4)是一种新近发现的脂肪因子，参与了肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生发展。本研究通过检测GDM患者孕期血中RBP4水平，探讨GDM血清中RBP4水平和胰岛素抵抗指数之间的关系。
对象与方法
一、对象
选择2011年5月—2012年4月在上海市浦东医院妇产科门诊行常规产前检查并分娩的GDM患者35例(GDM组)，GDM诊断参考2010年国际妊娠与糖尿病研究组织制定诊断标准，即在妊娠24～28周行75 g口服葡萄糖耐量实验(oral glucose tolerance test，OGTT)，空腹，餐后1、2 h血糖界值分别为5.1 mmol/L、10.0 mmol/L和8.5 mmol/L，3项中任一项达到或超过上述标准即诊断。根据治疗方式分为改善饮食组20例和胰岛素组15例。选择同期在本院门诊产前检查并住院分娩的正常孕妇30例(对照组)，均24～28周75 g OGTT正常。3组均为单胎，均排除其他妊娠并发症和合并症，均无糖尿病家族病史。本研究经过医院伦理委员会批准，患者均知情同意。
二、方法
1.检测方法：空腹血采集于妊娠37～40周入院待产后，禁食禁饮8 h，采血5 ml，分离保留血清(-30℃)。血清RBP4、空腹胰岛素(FINS)、空腹血糖(FPG)测定分别采用酶联免疫吸附试验、葡萄糖氧化酶和放射免疫法。试剂盒购于美国Phoenix Pharmaceutical公司，均为同批次测定，批内变异<5%。
2.胰岛素抵抗评价指标：计算稳态模型的胰岛素抵抗指数(homa-insulin resistance homa-index，HOMA-IR)，方法为(FINS×FPG)/22.5。体重指数(body mass index，BMI)=体重(kg)/身高2(m2)。
3.改善饮食治疗：改善饮食组行医学营养治疗。(1)了解患者的日常饮食情况(就诊1周前饮食回顾)；(2)根据患者的饮食体重计算出患者每日所需的能量；(3)按照3大营养物质的比例(碳水化合物45%～50%，蛋白质20%～25%，脂肪20%～30%，肥胖的孕妇碳水化合物降至40%以下)，结合日常饮食，制定日常的饮食和分餐，同时适当运动，无合并症者，日常运动为半小时；(4)1周后复查静脉血糖，血糖控制满意标准为孕妇无明显的饥饿感，空腹血糖控制在3.3～5.3 mmol/L，餐后2 h血糖4.4～6.7 mmol/L。
4.胰岛素治疗：胰岛素组充分调整饮食，血糖仍未达标者给予胰岛素治疗。从小剂量[胰岛素的用量在早、中、晚分别为0.7～0.8 U/(kg·d),0.9～1.2 U/(kg·d),0.9～1.2 U/(kg·d)]开始，并根据病情、孕期进展和血糖值进行调整，血糖控制于满意标准。
5.统计学处理：应用SPSS 13.0软件行统计学分析,计量数据以
表示，采用t检验；两变量的相关性采用Spearman相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、GDM组和对照组一般资料、血清RBP4、FINS、FPG及HOMA-IR比较
两组年龄、孕周比较，差异无统计学意义；GDM组BMI、新生儿出生体重、血清RBP4、FINS、FPG及HOMA-IR高于对照组，差异均有统计学意义；见表1。
二、改善饮食组和胰岛素组一般资料、血清RBP4、FINS、FPG及HOMA-IR比较
胰岛素组BIM、血清RBP4、FINS水平及HOMA-IR均高于改善饮食组，差异均有统计学意义,见表1。
三、GDM组和对照组血清RBP4和HOMA-IR的相关性
血清RBP4和HOMA-IR正相关(r=0.486)，见表1。
表1各组一般资料、血清RBP4、FINS、FPG及HOMA-IR比较
注：与对照组比较，*P<0.05；与胰岛素组比较，#P<0.05
讨 论
一、RBP4和GDM的关系
RBP4属视黄醇结合蛋白家族成员，是一种单一肽链的蛋白质，相对分子量21 KD，由181个氨基酸残基组成。RBP4主要由肝细胞合成，生理情况下RBP4分泌后与视黄醇(retinol，ROH)结合，再与甲状腺运载蛋白(transthyretin，TTR)结合形成三元复合物，将维生素A(VitA)特定运载到靶组织[2]。脂肪组织亦分泌RBP4，在肥胖人群中血清RBP4水平比正常人群高2～3倍，血清TTR水平比正常人高35%[3]。RBP4可能与视黄醇(VitA)一起作用，减弱肌肉组织中胰岛素信号通路，阻截葡萄糖转运，并干扰胰岛素对肝脏葡萄糖生成的抑制，最终导致血糖升高[4]。GDM患者血清中RBP4水平是否有变化，存在争议。Klein和Maghbooli等[5-6]研究发现，GDM孕妇血清RBP4水平高于正常孕妇。Krzyzanowska等[7]研究显示GDM孕妇血清RBP4水平明显减低。本研究表明，GDM患者血清RBP4水平高于正常妊娠者，提示RBP4与GDM发展相关；同时胰岛素组血清RBP4水平高于改善饮食组，提示血清RBP4与GDM严重程度相关。
二、胰岛素抵抗和GDM的关系
GDM原因尚不明确，胰岛素抵抗可能是GDM发病的重要原因。Smirnakis等[8]研究表明，在孕24～28周诊断为GDM与正常妊娠相比，孕17周即可出现空腹血糖、空腹胰岛素及HOMA-IR的明显升高。Catalano等[9]研究发现，在排除体重指数的影响后，GDM患者空腹血糖及胰岛素水平高于正常妊娠者，且胰岛素敏感性下降。本研究显示，GDM组血清空腹血糖、空腹胰岛素和HOMA-IR均高于对照组，提示GDM外周胰岛素的靶器官存在较明显的胰岛素抵抗现象；改善饮食组和胰岛素组空腹血糖无差异，说明经医学营养治疗，大部分的GDM者血糖可控制满意；血糖控制不达标者，给予胰岛素治疗后血糖可控制满意。胰岛素组BMI、血清FINS、HOMA-IR均高于改善饮食组，说明即使经过医学营养治疗和胰岛素治疗，肥胖的GDM者比体重正常的GDM者存在更严重的胰岛素抵抗。妊娠期间孕妇体内拮抗胰岛素物质的增加，特别是胎盘分泌的胰岛素拮抗激素水平的增加，可部分解释妊娠期胰岛素抵抗现象，但并不是发生GDM的根本原因，肥胖可能进一步加重妊娠期胰岛素抵抗的程度和糖代谢的异常。
三、RBP4和胰岛素抵抗的关系
RBP4参与了胰岛素抵抗。Yang等[4]发现，在特异性敲除脂肪葡萄糖转运蛋白4(glucose transport protein 4，GLUT4)基因小鼠的脂肪组织中视黄醇结合蛋白(retinol binding protein，RBP)mRNA较野生型高2.3倍，过度表达GLUT4基因小鼠的脂肪组织中，RBP mRNA较野生型降低54%。在多种遗传和饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠模型中，血清RBP4水平显著上升，与胰岛素水平呈正相关，在高脂喂养诱导的胰岛素抵抗大鼠中也同样观察到脂肪组织RBP表达明显增加[10-11]。孙蕾芳等[12]发现，GDM孕妇血清及皮下脂肪组织中RBP4的表达与胰岛素抵抗水平呈正相关。本研究显示，GDM组血清RBP4水平和胰岛素抵抗指数正相关；胰岛素组的RBP4水平显著高于改善饮食组，提示RBP4与GDM的严重程度相关，RBP4还可用于判断GDM的预后及指导临床治疗。
参考文献
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9 Catalano PM,Tybir ED,Wolfe RR,et al.Carbohydrate metabolism during pregnancy in control subjects and women with gestational diabetes.Am J Physiol Endocrinol Metab,1993,264:60-67.
10 Quadro,Blaner WS,Hamberger L,et al.The role of extrahepatic retinol in the mobilizationg of retinoid astores.Lipid Res,2004,11:1975-1182.
11 吴海娅，魏丽，王琛，等.高脂、高糖诱导胰岛素抵抗大鼠附睾脂肪组织视黄醇结合蛋白4表达增加.上海医学杂志,2007,6:422-425.
12 孙蕾芳，陈维萍，李静，等.妊娠期糖尿病孕妇血清及皮下脂肪组织中视黄醇结合蛋白4的表达及其与胰岛素抵抗的关系.中华妇产科杂志,2009,44:913-991.