新生儿急性胆红素脑病(acute bilirubin encephalopathy，ABE)指生后1周胆红素毒性引起中枢神经系统的急性期表现，临床表现与警告期、痉挛期相似，是新生儿高胆红素血症最严重的并发症，致残率高，严重者可导致患儿死亡，早期诊断和及时干预是减少后遗症的关键。目前头颅MRI和BAEP是急性胆红素脑病的主要检查方法[1,2]。由于新生儿的特殊性，以上检查存在一定局限性，振幅整合脑电图(amplitude-integrated electroencephalography，aEEG)是连续脑电记录的简化形式，在神经损伤的早期诊断和预后预测方面有很高的应用价值。本研究对3家医院临床诊断ABE的患儿进行aEEG监测，旨在探讨aEEG在ABE早期诊断和预后评估方面的应用价值。
对象与方法
一、对象
选取玉林市第一人民医院、玉林市第二人民医院和玉林市妇幼保健院2012年1月—2013年6月临床诊断为ABE的患儿80例。患儿均为间接胆红素升高为主；男、女分别为72.5%(58/80)和27.5%(22/80)；足月儿和过期产儿分别为93.7%(75/80)和6.3%(5/80)；发病平均年龄(3.2±1.8)d，发病最早仅生后14 h；除外缺氧缺血性脑病、颅内出血、颅内感染、低血糖及遗传代谢性疾病；单纯葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6- phosphate dehydrogenase，G-6PD)缺乏、G-6PD缺乏并ABO溶血、单纯ABO溶血、G-6PD缺乏合并感染、ABO溶血合并感染、病因不明分别占38.7%(31/80)、5.0%(4/80)、22.5%(18/80)、23.8%(19/80)、6.3%(5/80)、3.7%(3/80)。均获得家属知情同意。
二、方法
1.诊断标准：参照Johnson急性胆红素脑病标准[3]，即在高胆红素血症的同时至少有3项表现，激惹、肌张力增高，早期头后仰及角弓反张；另加下列表现中的1项，嗜睡、纳差、肌张力改变，哭声尖。脑功能损害评估根据Volpe的《新生儿神经病学》制定的胆红素致神经功能障碍(bilirubin cause nerve dysfunction，BIND)得分等级对急性胆红素脑病进行评价[4]，根据得分情况分为轻度BIND(1～3分)、中度BIND(4～6分)及重度BIND(7～9分)。诊断亚临床期胆红素脑病临床标准参照胆红素所致的神经功能不全(BIND)评分≥4分。
2.检查方法：常规应用全自动生化分析仪检测血清总胆红素(total serum bilirubin，TSB)、直接胆红素、间接胆红素(unconjugated bilirubin，UCB)、及血清白蛋白(albumin，ALB)并计算TSB与ALB摩尔比(B/A)；发病时及6个月后头颅MRI及脑干听觉诱发电位(brain-stem auditory evoked potential，BAEP)。
3.脑功能监测：(1)aEEG信号获取使用Nicoletone Monitor脑功能监护仪进行监测和记录，监测时间为4～6 h，频率2～15 Hz的电活动被过滤，对aEEG信号进行放大和滤过，经半对数压缩、矫正、光滑处理和时间压缩，以6 cm/h速度显示在热敏纸上，描记的图形表现为振幅形式出现的波谱带。(2)aEEG背景活动分类[5]包括连续性(连续电活动，下边界大于5 μV，上边界大于10 μV)、不连续背景活动(下边界小于5 μV，上边界大于10 μV)、持续低电压(连续极低振幅活动，电压5 μV上下或小于5 μV)、爆发-抑制(不连续背景活动，下边界恒定1～2 μV，间有高幅爆发，爆发次数≥100次/h为BS+，爆发次数<100次/h为BS-)和电静止(背景活动小于5 μV)。aEEG睡眠觉醒周期(sleep-wake cycling, SWC)为平滑的正弦周期样变化，宽带代表安静睡眠时不连续的背景活动，窄带代表觉醒或活动睡眠时连续的背景活动。无SWC为无正弦样变化；不成熟SWC为下边界有正弦样变化，但与正常年龄相比，发育不全；成熟SWC为连续和不连续背景活动之间有明显正弦样变化，周期持续≥20 min[4]。惊厥活动为aEEG波形下边界和上边界短暂升高，分类[6]包括单次惊厥、反复惊厥、30 min内≥3次放电和癫痫持续状态(放电≥30 min，呈锯齿样图形)。(3)结果判读。连续正常电压为正常aEEG；不连续背景活动或正常电压合并单次惊厥活动为轻度异常aEEG；其余背景活动或反复惊厥为重度异常aEEG[5]。(4)脑干听觉诱发电位由神经电生理室专科医师负责，使用丹麦维迪KEYPOINT4通道肌电图诱发电位仪，所有患儿均口服10%水合氯醛入睡后取平卧位，使用盘状电极，参考电极位于Cz，记录电极位于同侧乳突，FPz处接地，单耳短声刺激，对侧给予白噪声掩蔽，带通200～2 000 Hz，阻抗小于5 kΩ，重复2遍以上，监测后计算结果，按照Hall标准[7]进行异常程度分级，包括1级正常；2级轻度异常，I～V波分化好但存在以下任何一种情况，I、Ⅲ、V波潜伏期延长，或波间潜伏期延长，峰间潜伏期比>1，V/I波幅比<0.15；3级中度异常，Ⅲ和(或)V波分化不良、复性差或V波消失；4级重度异常，仅存I波或各波均缺失。(5)头颅MRI。入院后5 d内进行头颅MRI检查,采用Siemens ovation 1.5 T超导型MR仪扫描仪，头线圈，患儿取仰卧位，扫描序列包括SE序列横断面T1WI、快速自旋回波(FSE)序列横断面T2WI、矢状面和(或)冠状面SE序列T1WI/液体衰减反转恢复(FLAIR)序列横断面T2WI以及弥散加DWI序列。由2名主治以上放射学医师共同对图像进行分析，测量双侧苍白球T1WI、T2WI的信号强度。(6)治疗。入院后患儿进行胆红素，血生化的动态监测，根据病因、病情程度给予换血、静滴白蛋白或免疫球蛋白、蓝光治疗、抗感染、纠正酸中毒及其他对症处理。(7)随访。采用Infant Neurological International Battery(INFANIB)评分[8]，在生后纠正3月龄、6月龄进行运动发育评估。包括评估痉挛状态的非对称性颈紧张性反射、仰卧位以及俯卧位紧张性迷路反射、手的握拳/张开；评估前庭功能；评估头部以及躯干姿势的坐位姿势、拉坐状况、俯卧位抬头及四肢支撑姿势、躯体去旋转；评估肢体肌张力；评估下肢运动的站位/体重支撑情况、足抓握、足背曲角、阳性支持反射等。评估结果为3种状态，异常(abnormal)、过度(transient)和正常(normal)。异常表现为痉挛性四肢运动障碍、痉挛性偏侧运动障碍、痉挛性双侧运动障碍、张力减低。
4.统计学处理：采用SPSS 13.0软件包进行统计分析，aEEG异常程度与胆红素脑病的临床分期、BAEP异常程度分级的相关性分析采用Spearman等级相关分析，P<0.05为差异有统计学意义，K>0.4有统计学关联。
结 果
一、aEEG结果
警告期、痉挛期分别占27.5%(22/80)和72.5%(58/80)。警告期中aEEG正常18.2%(4/22)；轻度异常68.2%(15/22)，SWC均不成熟，表现为不连续背景活动(13例)和正常电压合并单次惊厥(2例)；重度异常13.6(3/22)，均无SWC，表现为反复惊厥(1例)和不连续背景活动伴惊厥(2例)。痉挛期中无正常aEEG；轻度异常占5.2%(3/58)，均表现为正常电压合并单次惊厥；重度异常94.8%(55/58)，均无SWC，表现电静止(3例)、爆发-抑制(12例)、反复惊厥(35例)和癫痫持续状态(5例)。aEEG结果与临床分期正相关(K=0.62)。
二、脑干听觉诱发电位和头颅MRI结果
患儿均行头颅MRI和BAEP检查，警告期BAEP检查正常、轻度异常、中度异常、重度异常分别为22.7%(5/22)、54.5%(12/22)、18.2%(4/22)、4.5%(1/22)；痉挛期中度异常和重度异常分别占17.2%(10/58)和82.8%(48/58)。脑功能监测结果与BAEP分级正相关(K=0.57)。
警告期头颅MRI正常、异常分别为36.4%(8/22)和63.6%(14/22)。痉挛期100%(58/58)均异常，主要表现为苍白球或底丘脑高信号。
三、6月龄时随访结果
警告期患儿均获随访，aEEG正常的患儿在6月龄时INFANIB评分均正常；aEEG轻度异常中正常和过度分别为80.0%(12/15)和20.0%(3/15)；aEEG重度异常中正常和过度分别为33.3%(1/3)和66.7%(2/3)。痉挛期aEEG轻度异常中失访和过度分别为33.3%(1/3)和66.7%(2/3)；aEEG重度异常中电静止患儿6月龄时均死亡，过度和异常分别为38.2%(21/55)和56.4%(31/55)。
讨 论
新生儿急性胆红素脑病是新生儿高胆红素血症的严重并发症，是由于血液中未结合胆红素通过血脑屏障进入脑内，在脑细胞中沉积，尤其是神经核，如苍白球、底丘脑、壳核、海马、小脑、脑干等，而苍白球最易受累[9]，病死率和神经系统后遗症发生率均较高[10]。广西地处中国西北部，高出2009年中国开展的新生儿胆红素脑病发病情况的流行病学调查中推断新生儿胆红素脑病的发病率(4.8%)[11]。考虑与G-6PD缺乏症发病率高、经济相对落后、患儿家属就诊意识淡漠有关。目前，胆红素脑病的诊断主要依靠临床表现、胆红素水平、脑干听觉诱发电位和头颅MRI。胆红素脑病时神经核团受累，在MRI上表现为T1WI的对称性苍白球高信号，T2WI、DWI无明显异常[12-14]，这在本研究中也得到类似的结果。有研究发现胆红素不断可以在内耳毛细胞沉积，还可以损害整个脑干组织，造成中枢性听传导通路异常[15]，脑干听觉诱发电位表现为Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波异常。然而发生胆红素脑病的患儿病情均急危重，加上新生儿的特殊性，上述2项检查难以早期进行，而且新生儿惊厥发作常不典型，因此能早期床边监测脑功能，早期发现脑损伤，及时干预是降低死亡率和减少后遗症发生的关键。
有研究发现胆红素水平可影响EEG，主要为慢波活动增加，胆红素脑病患儿可伴有惊厥和背景活动改变，下丘脑、苍白球和大脑皮层神经元电活动有密切关系，参与SWC的形成[16]。aEEG的背景活动反映大脑皮层的活动水平，而脑干功能受损表现为SWC的不成熟或缺失[17]。近来有研究表明，SWC对判断神经系统预后有重要价值[18-19]。本研究中痉挛期均存在SWC缺如或不成熟，而且后期随访中也发现SWC异常的病例存在不同程度的神经系统后遗症，表明SWC与脑损伤具有良好的正相关。本研究参考
分类方法[5]，将aEEG分为正常aEEG，轻度异常aEEG和重度异常aEEG。本研究中早期死亡的3例均为重度异常aEEG，即aEEG重度异常死亡率较高，aEEG正常或轻度异常者临床表现较轻，病情恢复快，神经系统后遗症发生率低，而aEEG重度异常者临床表现往往较重，病情恢复慢，晚期随访发现后遗症发生率高，表明aEEG结果与病情轻重有较好的正相关。aEEG可早期反映急性期胆红素脑病的脑功能状态，结合临床神经系统检查和脑干听觉诱发电位和头颅MRI检查，可提高胆红素脑病早期病情判断的准确性，为临床早期干预，减少后遗症发生提供可靠依据。
参考文献
1 Sharma P,Chhangani NP,Meena KR,et al．Brainstem evoked response audiometry (BAER) in neonates with hyperbilirubinemia．Indian J Pediatr,2006,73:413-416．
2 Katar S,Akay HO,Taskesen M,et al．Clinical and cranial magnetic resonance imaging(MRI)findings of 21 patients with serious hyperbilirubinemia.J Child Neuml,2008,23:415-417．
3 Johnson LH,Bhutani VK,Brown AK．System-based approach to management of neonatal jaundice and prevention of kernicterus．J Pediatr,2002,140:396-403．
4 Dennery PA,Seidmunbs,Stevenson DK.Neonatal hyperbilirubinemia. N Engl J Med,2001,344:581-590..
5 Hellstr
m-Westas L,Rosén I.Continuous brain-function monitoring:state of the art in clinical practice.Semin Fetal Neonatal Med,2006,11:503-511.
6 Van Rooij LG,Toet MC,van Huffelen AC,et al.Effect of treatment of subclinical neonatal seizures detected with aEEG:randomized controlled trial.Pediatrics,2010,125:358-366.
7 Hall JW 3rd,Huang-fu M,Gennarelli TA．Auditory funetion in acute severe head injury．Laryngoscope,1982,92:883-890．
8 EllisonPH．Scoring sheet for the Infant Neurological International Battery(INFANIB)．Suggestion from the field．Phys Ther,1986,66:548-550．
9 Madhusudhan C,Saluja SS,Pal S,et al.Palliative stenting for relief of dysohagia in patiens with inoperabie esophageal cancer:impact on quality of life.J Dis Esophagus,2009,22:331-336.
10 Shapiro SM．Definition of the clinical spectrum of kernicterus and bilirubin．induced neurologic dysfunction(BIND)．J Perinatol,2005,25:54-59．
11 中华医学会儿科学分会新生儿学组，中国新生儿胆红素脑病研究协作组．中国新生儿胆红素脑病的多中心流行病学调查研究．中华儿科杂志,2012,50:331-335．
12 欧常学，孙多成，徐林，等.新生儿急性胆红素脑病的低磁场共振表现.实用放射学杂志，2012,28:910-913.
13 关敬尧，戴世鹏，戴景儒，等.新生儿胆红素脑病的MRI表现.实用放射学杂志，2012,228：104-109.
14 吴武林，王小宜，张平，等.新生儿胆红素脑病MRI特征的研究.中华放射学杂志，2008,42：945-948.
15 毛健.新生儿获得性脑损伤的诊治进展.中国实用儿科杂志,2006,21:641-644.
16 Gürses D,Kiliç I,Sahiner T.Effects of hyperbilirubinemia on cerebrocortical electrical activity in newborns.Pediatr Res,2002,52:125-130.
17 Thoresen M,Hellstron-Westas L,Liu X,et al.Effect of hypothermia on amplitude-integrated electroencephalogram in infants with asphyxia.Pediatrics,2010,126:131-139.
18 Takenouchi T,Rubens EO,Yap VL,et al.Delayed onset of sleep-wake cycling with favorable outcome in hypothermic-treated neonates with encephalopathy.J Pediatr,2011,159:232-237.
19 Osredkar D,Toet MC,van Rooij LG,et al.sleep-wake cycling on amplitude-intergrated electroencophalography in erm newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy.Pediatrics,2005,115:327-332.