子宫内膜异位症是一种雌激素依赖性疾病，为妇产科常见病，表现为子宫腔被覆内膜及宫体肌层以外的其他部位出现具有生长功能的子宫内膜组织，随着少育、晚育等女性明显增多，该病有发病有年轻化趋势[1]。腹腔镜手术既是异位症诊断的金标准，又是重要的治疗方法[2]，但术后仍有一定的复发率[3]，术后追加药物治疗因具有对残存的病灶达到消除或抑制作用、防止术后复发的作用而愈加受到临床重视[4]。促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)是目前公认的治疗本病最有效的药物之一，但其造成的机体低雌激素状态容易引起血管舒缩症状及骨丢失问题等一系列不良反应而限制了其临床长期应用，反加疗法在减少GnRHa不良反应的同时保留了其治疗效果，是GnRHa治疗方案的重要补充与改进。因此，本研究旨在探讨子宫内膜异位症腹腔镜术后应用GnRHa联合反加疗法的疗效。
对象与方法
1.对象：选择2010年1月—2012年12月期间本院妇产科收治的接受手术治疗的70例子宫内膜异位症患者，年龄22～54岁，平均(38.9±6.3)岁，均符合《妇产科学》中子宫内膜异位症的诊断标准[5]，术前检查肿瘤标志物均为阴性，经腹腔镜手术治疗并经术后病理证实，术中采用修订的美国生育协会评分法(revised Ameriean Fertility society,rAFS)评分为(49.1±12.8)分，分期均为Ⅲ-Ⅳ期，排除合并妇科内分泌疾病及恶性肿瘤、重要脏器功能衰竭的患者。随机分为联合组与GnRHa组，每组35例，两组患者在年龄、月经周期、经期天数、rAFS评分比较，差异无统计学意义，见表1
表1一般资料的比较
2.腹腔镜手术：所在患者全麻后行腹腔镜手术，GnRHa组术后第3～5天或月经周期的第1、2天予醋酸戈舍瑞林缓释植入剂(诺雷得，阿斯利康制药有限公司生产)3.6 mg，皮下注射，每隔28 d注射1次，连续3次；联合组同时每天口服戊酸雌二醇片(补佳乐，拜耳医药保健有限公司广州分公司)0.5 mg加地屈孕酮片(达芙通，荷兰Abbott Biologicals B.V生产)5 mg，至治疗结束。
3.rAFS评分法[6]：根据腹膜、卵巢病变的大小及深浅，卵巢卵管粘连的范围以及粘连的厚薄，以及子宫直肠窝的封闭程度进行打分，其中I期(微小病变)为1～5分，II期(轻度)为6～15分，III期(中度)为16～40分，IV期(重度)>40分。
4.临床疗效评定:治疗后无明显症状，未发现盆腔触痛结节为缓解；仍有部分症状，但程度较治疗前减轻，未发现盆腔触痛结节为改善；症状无改善，未见盆腔肿物为无效[7]。总有效率=[(改善例数+缓解例数)/总例数]×100%。采用改良Kupperman评分法[8]评价患者治疗末低雌激素状态所致的绝经症状的程度，症状表现基本分分别为潮热汗出为4，感觉异常、失眠、易激动、性交痛、泌尿系症状为2，其余为1；症状程度为0～3分4个等级，即无症状为0分，偶有症状为1分，症状持续为2分，影响生活为3分。症状评分=基本分×程度分，总分为各项症状评分总和，评分越高表示患者症状越重。
5.血清内分泌激素水平测定：所有患者均在术前及治疗后抽取清晨空腹静脉血3～5 ml，室温下静置1 h，离心机以3 000 r/min的速度离心10 min，取上清液于-20 ℃冰箱冻存备用。采用放射免疫法测定血清卵泡刺激激素(FSH)、雌二醇(E2)、黄体生成素(LH)水平，操作均严格按照试剂说明书进行。
6.统计学处理：使用SPSS17.0统计学软件，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05认为差异有统计学意义。
结果
1.临床疗效及Kupperman评分的比较：两组总有效率、复发率比较，差异无统计学意义；联合组Kupperman评分低于GnRHa，差异有统计学意义；见表2。
表2两组患者临床疗效及Kupperman评分的比较
注：两组比较，*P<0.05
2.治疗前后内分泌激素水平的比较：治疗前两组患者血清FSH、E2、LH水平比较，差异无统计学意义；治疗后两组患者血清FSH、E2、LH水平均较治疗前降低，差异有统计学意义；联合组血清E2水平高于GnRHa组，FSH水平低于GnRHa组，差异有统计学意义；两组患者治疗后血清LH水平比较，差异无统计学意义；见表3。
表3两组患者手术前后内分泌激素水平的比较
注：与治疗前比较，△P<0.05；与GnRHa组比较，* P<0.05。
讨论
子宫内膜异位症治疗目的是减灭和消除病灶、缓解或解除疼痛，改善和促进生育、避免或减少复发，手术对于有手术指征者是首选治疗措施，但是因手术仅切除肉眼可见的子宫内膜异位病灶，无法解决显微镜下才能看到的微小病灶及非典型病灶，且腹腔镜下手术剥离异位囊肿时有导致囊肿破裂、病灶扩散的风险，术后残留的病灶在激素的作用下容易继续增殖而导致复发[9]。GnRHa作为促性腺激素释放激素类似物是目前公认治疗子宫内膜异位症的最有效的药物之一，疗效确定，其具有相当于天然GnRH100倍的生物活性，与垂体内的GnRh受体相结合后导致细胞膜GnRh受体缺乏，引起卵泡刺激素(FSH)及黄体生成素(LH)正常的节律分泌消失，使血雌孕激素水平下降至绝经后水平[10]，使机体出现低雌激素状态导致内膜萎缩、坏死，故降低术后雌激素的效应对预防复发具有重要意义[11]。但是同时可引起低雌激素症状及骨质丢失等作用，限制了其临床应用。
近年来不少研究提出反加疗法，即联合使用各种药物在保留治疗效果的前提下减少或消除低雌激素不良反应如骨质丢失，血管舒缩症状等[12]，以提高患者治疗依从性，延长治疗周期，目前用于反加的药物主要包括甾体激素激素类和非甾体药物类。但是目前关于反加疗法的药物的种类、剂量、给药方式等尚无统一标准。2007年中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组提出的雌孕激素联合反加方案为:雌激素(倍美力)0.3～0.625 mg/d加醋酸甲轻孕酮2～4 mg/d。国际绝经协会(IMS)建议使用使大部分患者维持生活质量的剂量最低有效剂量[13]。HOPE研究[14]采用7种不同激素剂量均可改善患者潮热症状，且各组间治疗效果无明显差异，因此也表明低剂量用药同样可以取得较好的治疗效果。戊酸雌二醇口服后代谢为17-β雌二醇起作用,适用于各种低雌激素症状的治疗，地屈孕酮属逆转孕酮类,其分子结构非常类似于天然孕酮，与雄激素受体亲和力较低,并且没有雄激素活性。因此，本研究探索应用口服低剂量雌孕激素联合反加疗法，联合组患者从治疗开始即使用使用妇科常用的激素治疗药物包括戊酸雌二醇与地屈孕酮，发现联合组治疗总有效率及复发率与GnRHa组无明显差异，说明反加疗法同样不影响治疗效果。治疗前两组患者E2、FSH及LH水平均无明显差异，治疗后可发现两组E2、FSH及LH水平均显著下降，GnRHa组血清E2水平(14.16±6.48)ng/L，与卵巢切除者(5～15 pg/L)的E2水平相接近[15]。联合组明显高于GnRHa组，但是其水平平均为(25.55±10.62)ng/L，低于 30～45 ng/L的治疗窗，仍然具有较好的治疗效果；联合组FSH低于GnRHa组水平，两组LH水平均显著降低，组间差异无统计学意义，尚需进一步的研究以探讨其具体机制。本研究对GnRHa治疗所引起的长期低雌激素血症不良反应如潮热、出汗、失眠、性欲下降、骨痛、乏力及情绪改变等进行了对比，发现治疗后联合组Kupperman评分明显低于GnRHa组，说明反加疗法可缓解GnRHa治疗治疗引起的不良反应症状。
综上所述，子宫内膜异位症腹腔镜术后应用GnRHa联合低剂量雌孕激素反加疗法不影响治疗效果，能将E2水平有效控制在治疗窗范围，改善GnRHa治疗引起的低雌激素症状，提高治疗依从性，是一种安全有效的治疗方案。
参考文献
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