卵巢是妇女一生中变化最大的内分泌腺体，卵巢功能减退者的卵泡复苏治疗极复杂和困难。近年来有学者提出卵巢功能减退并非不可逆，残存的卵泡功能可再度复活，其与自身免疫功能紊乱密切相关[1]。目前对免疫因素所致卵巢功能减退者的治疗方案仍处于研究阶段，疗效报道相差大，对照组少，缺少评价卵泡功能减退程度的共识[2]。本研究测定卵巢功能减退者血清敏感的抗卵巢抗体(AOAb)、抗心磷脂抗体(ACAb)，AOAb与ACAb阳性者给予地塞米松片和小剂量阿斯匹林预处理，监测排卵，比较发生卵巢早衰(premature ovarian failure, POF)前行免疫抑制剂治疗的卵巢功能自然恢复率是否提高。
资料与方法
1.对象：筛选2011年6月—2013年6月在龙华新区中心医院妇产科门诊就诊的原发性不孕和继发性不孕中卵巢功能减退者70例(研究组)。患者近3个月月经周期不规律，为20～60 d；B超监测均无正常排卵；平均年龄(32.5±7.2)岁。筛选2010年2月—2013年6月在本院妇产科门诊就诊的原发性不孕和继发性不孕中因输卵管因素或男性因素不孕者(对照组)70例，近3个月月经周期均规律；B超监测下有正常排卵；平均年龄(30.3±4.1)岁；患者知情同意。两组3个月内均未使用过甾体类激素，肝肾功能均正常，在进入本研究前3个月内无妊娠史。
2.相关定义：(1)卵巢功能减退纳入标准为FSH≥10 U/L或B超下窦卵泡计数(AFC)≤10个；(2)既往从未有过妊娠史，无避孕而从未妊娠者为原发性不孕；既往有过妊娠史，而后无避孕连续12个月未孕者，称为继发性不孕。
3.试剂及检测方法：抽取静脉血3～5 ml，不需要抗凝剂抗凝，离心后分离出血清，置于-80℃冰箱保存。测定时血清经解冻至室温。AOAb与ACAb测定采用酶联免疫吸附(ELISA)法，检测AOAb与ACAb的IgG、IgM及IgA抗体。操作和结果判断均按试剂盒说明书进行。本院实验中心具有本课题所需的DIAGNOSTIC CRIFOLS SA生产的TRITURUS变色龙全自动酶免系统，ELISA试剂盒由欧蒙医学诊断技术有限公司提供。
4.卵巢残存卵泡功能复苏治疗：AOAb与ACAb抗体阳性指IgG、IgM任一抗体阳性。将研究组中AOAb与ACAb阳性者13例采用随机数字表法分为治疗组(6例)和安慰剂组(6例)，1例未列入组。治疗组AOAb阳性者于月经周期第5天开始口服地塞米松(6 mg/d)，1次/天，15 d；ACAb阳性者于月经周期第5天开始口服小剂量阿斯匹林25 mg，2次/天，15 d；AOAb与ACAb双抗体阳性者于月经周期第5天开始口服地塞米松片(6 mg/d)，1次/天，阿斯匹林25 mg，2次/天，15 d。后撤退性出血第5天，促排卵药预处理5 d后予人绝经期促性腺激素(HMG)，3个周期监测排卵，看是否成功诱发排卵，免疫治疗1个月经周期，以期POF前行免疫抑制剂治疗，以达到卵巢功能的自然恢复。对照组使用安慰剂VitC 200 mg/d，15 d预处理后予HMG，3个周期监测排卵。观察指标包括临床症状及月经来潮情况；治疗前后激素水平变化，包括卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)、促黄体生成素(luteotropic hormone，LH)和雌二醇(estradiol，E2)；B超指引下监测卵泡。
5.统计学处理：采用SPSS 17.0软件分析，计量资料以
表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1.两组AOAb和ACAb阳性率比较：两组AOAb和ACAb总阳性率比较，差异有统计学意义，见表1。
表1两组AOAb、ACA阳性率比较[例(%)]
注：两组比较，*P<0.01
2.治疗前后卵泡功能复苏情况：治疗后随访16～24个月，治疗组3例AOAb抗体阳性者于停用地塞米松第15～20天来月经；1例AOAb阳性自然行经2次后妊娠，足月分娩；2例ACAb阳性患者月经规律，月经第3天FSH降至正常范围，基础体温双相，B超见优势卵泡。治疗组治疗前后FSH、LH比较，差异有统计学意义，见表2。
表2两组血FSH、LH和E2比较
注：与同组治疗前比较，*P<0.05
讨论
卵巢的功能状态是影响女性生育功能的重要因素，也是决定生殖内分泌状态的关键一环。随着年龄的增长，特别是35岁后卵巢的储备功能下降明显，可导致生育功能减退或不孕不育。过去认为由于在POF卵母细胞的质与量均已下降，生育能力严重受损，卵巢功能永久的丧失。近年发现POF并非毫不可逆[3]。在疾病早期(停经3年内)至少有1/3妇女卵巢内存在卵泡(1 000～2 000个卵母细胞)，但对升高的内源性促性腺激素不敏感，约25%可能在1～5年内自行恢复卵泡生长，约有5%～8%在雌激素替代治疗期间或之后发生妊娠，仍有短暂或间断卵巢功能恢复的可能，这种可能性是不可预测的。患者处于闭经早期(3年内)，仍有可能使衰退卵巢内残留的部分卵巢功能恢复，甚至自然排卵。
据报道抗卵巢抗体(AOAb)是一种以卵巢内卵母细胞、颗粒细胞等的胞浆成分为靶抗原的自身抗体，可导致卵巢功能减退或卵泡成熟前闭锁而导致不孕[4]。抗卵巢抗体在不孕不育中起着重要而又复杂的作用。抗卵巢抗体最早是从Adison病或多种内分泌缺陷中检测到，后在卵巢早衰、内膜异位、系统性红斑狼疮(stochastic loewner evolution，SLE)、不孕症中也观察到。抗卵巢抗体的产生大致源于以下几个原因：自身免疫功能异常；感染、手术等原因导致卵巢抗原增加；与体外受精时多次穿刺取卵有关[5]。抗心磷脂抗体(ACAb)是结合在磷脂抗原中的一种IgG/IgM型抗体，是一种自身免疫性抗体，与SLE、血栓性疾病及复发性流产等密切相关。目前，ACAb已被证实是血栓形成的标志性抗体[6]。ACAb具有抗磷脂活性，当ACAb作用于血管内皮细胞时，与磷脂结合而损伤血管内皮，使凝血机制异常，卵巢血管病变，血栓形成因素增加，从而导致卵巢血供减少，干扰正常卵细胞的生长发育。ACAb亦可作为POF的筛查指标之一[7]。
现代医学认为，AOAb和ACAb阳性者主要的治疗原则是免疫抑制治疗和抗凝治疗[8]。治疗方案包括肾上腺皮质激素合并小剂量阿斯匹林；联合用药即小剂量阿斯匹林加低分子肝素[9]。根据临床灵活选用治疗方案及用药剂量、给药时间，疗效肯定。上述方案对卵巢功能减退者的治疗在探索阶段，存在药物不良反应和局限性，如果剂量掌握不当对于孕妇存在潜在的致畸危险[10]。病因明确者消除病因或启动卵巢保护措施，病因不明者应及早应用性激素补充治疗[11]。本研究将AOAb与ACAb阳性的卵巢功能减退者给予地塞米松片+小剂量阿斯匹林预处理，卵巢功能的自然恢复率提高。在POF前实现早期发现、早期治疗对未生育的卵巢功能减退者及早完成生育功能有效。本研究例数较少，存在一定局限性，且免疫抑制剂的副作用较大，因此其安全性剂量尚待进一步证实。
参考文献
1 陈铁福,张颖,孙倩，等.复发性流产与抗心磷脂抗体关系探讨.中国优生与遗传杂志,2008,16:67-68．
2 朱秀兰,陈健美．大剂量、短疗程糖皮质激素治疗卵巢早衰疗效观察．生殖医学杂志,1996,5:92-93.
3 施桂玲,雷志英.卵巢早衰的病因及治疗新进展.医学信息杂志,2011,16:5597-5598．
4 许国强,邱金东,刘英杰．2908例免疫性不孕患者血清抗体检测结果分析．河南大学学报：医学版,2008,27:43-44．
5 Rege G, Foidart JM, Nisolle M, et al.Premature ovarian failure, from genetics to clinical.Rev Med Liege,2012,67:413-419.
6 Pires ES，Meheriji PK，Vaidva RR，et a1．Specific and sensitive immunoassays detect multiple anti-ovarian antivodies in women with Infertility . J Histochem Cytochem，2007，55:1181-1190．
7 Dragojevic′-Dikic′ S, Marisavljevic′ D, Mitrovic′ A, et al. An immunological insight into premature ovarian failure (POF).Autoimmun Rev, 2010,9:771-774.
8 Gleicher N，Weghofer A，Barad DH．A pilot study of premature ovarian senescence：Ⅱ Diferent genotype an dphenotype for genetic and autoimmune etiologies．Fertil Steril,2008,3:203-205．
9 董莉，姜琳，孟炜,等.补肾活血方对小鼠自身免疫性卵巢功能衰退的防治作用.中西医结合学报,2008,6:294-297．
10 董莉，谈媛，平瑜佳，等.不同治法方药治疗小鼠自身免疫性卵巢功能衰退的比较研究.中西医结合学报,2010,8:86-89.
11 Zielińska D, Rzepka-Górska I.Pregnancy in a patient with resistant ovary syndxrome--a case report.Zielińska D, Rzepka-Górska I.Ginekol Pol, 2011,82:785-787.