含双歧杆菌制剂与婴幼儿健康关系的研究进展

双歧杆菌是食品中经常添加的益生菌，其中一些亚种是母乳喂养的婴幼儿肠道定植的正常菌群，可能通过其基因组选择性编码糖苷酸及转运蛋白，异化人乳寡糖作为碳源，并与宿主产生相互作用，影响婴幼儿身体健康[1]。众多研究表明，为配方奶粉喂养的婴幼儿补充由双歧杆菌或(及)其他益生菌组成的活菌制剂，可能通过分泌消化酶促进营养成分吸收，于肠道黏膜定植与体内厌氧菌形成生物屏障，改善其胃肠道微环境等途径，抑制致病菌及有害物质的产生，促进益生菌生长及繁殖，从而促进婴幼儿生长发育，调节其机体免疫能力，对感染性疾病、抗生素或病毒引起的腹泻、变态反应性疾病等问题的发生具有防治潜力[2]。

一、含双歧杆菌制剂与婴幼儿腹泻防治

婴幼儿肠道菌群及免疫功能尚不健全，易患轮状病毒腹泻，或受抗生素影响的继发性腹泻。在一些利用双歧杆菌等益生菌制剂进行婴幼儿腹泻防治的相关研究中发现，可通过选择性定植形成生物学保护屏障，抑制有害菌侵入及繁殖，调节与改善肠道菌群平衡及微环境，减少腹泻的发生率及减轻腹泻程度，缩短病程及持续时间，且安全无害，使用方便，易于接受推广[3]。

Chouraqui等[4]在研究双歧杆菌对托儿所或寄养中心8个月以下的婴幼儿急性腹泻的预防作用的试验中发现，双歧杆菌Bb12亚种可以缩短腹泻病程及减少腹泻期间每日次数。李烈坚等[5]、尹宁[6]和林滨榕等[7]的研究分别显示，金双歧(双歧杆菌、乳杆菌、嗜热链球菌)、思连康(双歧杆菌、乳杆菌、肠球菌、蜡样芽胞杆菌)及培菲康(双歧杆菌、乳杆菌、肠球菌)等三种含双歧杆菌的微生态制剂能够降低小儿肺炎继发性腹泻的发生率，对其预防起到满意效果。王隆等[8]探讨益生菌对下呼吸道感染疾病婴幼儿(1个月～2岁)抗生素相关性腹泻的预防作用发现，在使用抗生素过程中早期口服双歧杆菌三联活菌片(金双歧)能够降低患儿腹泻发生率及缩短腹泻病程，提示其预防作用。李中梅[3]在婴幼儿肺炎继发腹泻治疗中，同样发现口服金双歧明显减少患儿腹泻次数及减轻腹泻程度的类似预防作用。

此外，一些研究也提示了双歧杆菌在婴幼儿腹泻治疗中的可能作用。罗爱华等[2]在医院一般常规治疗基础上，采用双歧杆菌活菌制剂对婴幼儿(5～26个月)腹泻进行治疗，可显著提高临床治愈率，且使用方便，无不良反应，易于接收及临床推广。孙湧[9]在常规治疗基础上，给予2岁以内门诊腹泻婴幼儿培菲康与思密达(蒙脱石散剂，一种消化管黏膜保护剂)联合应用，发现其有效率较常规治疗组有所提高。而在吴利伟[10]以3岁以内腹泻患儿为对象的研究中则发现，在常规治疗基础上给予金双歧制剂治疗的总有效率高于给予思密达治疗。在一项以发生严重急性腹泻(87%的病例与轮状病毒感染有关)且无中度及以上营养不良的中国6～36个月幼儿为研究对象的大样本随机对照试验(RCT)中，在给予口服或静脉补液治疗基础上，在去乳糖配方中添加109CFU/g双歧杆菌和5×108CFU/g嗜热链球菌，腹泻病程无改变，但可见轮状病毒脱落减少，提示其在疾病传播控制中的潜在意义[11]。另外，马艳萍[12]对金双歧治疗婴幼儿(3个月～3岁)腹泻的每日服药时间进行了研究，发现在18:00、0:00及6:00给予金双歧制剂，更易避开普通儿科病房白天使用抗生素较多的时间段，基本保证与使用抗生素治疗间隔1～2个小时以上，其治疗显效率高于在8:00、12:00及16:00 3个白天的时间点给予金双歧制剂，提示不同服用时间点及抗生素等其他药物干扰对微生态制剂治疗婴幼儿腹泻的疗效可能有所影响。

二、含双歧杆菌制剂与婴幼儿变态反应性疾病

在出生前或(和)出生后为婴幼儿及其母体补充含双歧杆菌的活菌制剂，可能通过调节Th1/Th2细胞免疫发育分化失衡及其分泌细胞因子水平紊乱及肠道菌群失调[13]，在婴幼儿体内早期建立免疫平衡机制，对湿疹等变态反应性疾病存在预防及缓解的解过敏作用。生命早期给予益生菌补充是幼儿期喘息性疾病发病风险的独立保护因素[14]；青春双歧杆菌可能通过调节树突状细胞表型并促进其成熟，调节分泌因子，纠正Th1/Th2失衡等类似途径[15]，对儿童哮喘起到防治作用。

一项RCT发现，在产前给予过敏性疾病易感新生儿孕母及其新生儿口服经体外实验筛选的益生菌混合制剂(含两歧双歧杆菌、乳双歧杆菌、乳酸乳球菌等)，在其出生3个月内可建立有效的预防机制，降低易感婴幼儿湿疹发生率[16]。另一项RCT结果显示，于产前4～8周至产后6个月每日分别给予孕母及过敏易感新生儿口服益生菌混合制剂(含两歧双歧杆菌、B.球菌、嗜酸乳杆菌)可有效降低易感新生儿出生1年内的湿疹患病率及累积发病率[17]。王涛[18]在采用随机临场试验方法对出生后3天的足月正常新生儿进行口服培菲康(双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、肠球菌三联活菌散剂)连续治疗3个月，发现婴幼儿于9个月大时，其湿疹及变应性鼻炎发病率均较葡萄糖安慰剂对照组有明显降低，提示含双歧杆菌成分的益生菌制剂对婴幼儿变态反应性疾病的预防有效。Kirjavainen等[19]研究表明，在早期婴儿湿疹病例断奶过程中补充双歧杆菌制剂，可在一定程度上调节大肠杆菌、多形杆菌等肠道菌群数量，从而缓解过敏性炎症。张敏慧[20]在常规对症治疗基础上给予婴幼儿(1～11个月)湿疹病例口服培菲康治疗14 d，发现治疗显效率上升，复发率及皮损恢复时间有所下降，干扰素-γ、白细胞介素(IL)-2、IL-4、IL-5、IL-10、Th1/Th2数量明显优于对照组，提示含双歧杆菌制剂可能通过调节肠道菌群，刺激宿主的免疫系统，恢复正常免疫功能和免疫监视功能等机制，改善湿疹患儿存在的免疫紊乱及肠道菌群失调，降低其复发，可能成为防治湿疹的天然免疫调节剂。

Sistek等[21]研究，鼠李糖乳杆菌和双歧杆菌的混合粉末混于食物或饮水服用，仅对食物过敏型的小儿湿疹有改善作用，提示过敏原因对于含双歧杆菌制剂的预防效果也可能存在影响。Soh等[22]开展的临床试验中，于过敏易感的亚洲新生儿出生至第6个月的牛奶配方中每日添加益生菌制剂(含长双歧杆菌1×107CFU/g和鼠李糖乳杆菌2×107CFU/g)，尚未发现其对新生儿出生1年内湿疹及过敏体质有预防及改善作用，提示含双歧杆菌制剂对过敏的防治效果可能与配伍益生菌种类、用量及补充时机有关。

三、含双歧杆菌制剂与其他婴幼儿健康问题

补充双歧杆菌制剂对于早产儿或婴幼儿生长发育及抗病毒感染等方面的影响。Stratiki等[23]在一项前瞻性随机病例对照研究中发现，给予添加乳双歧杆菌(2×107cfu/g干奶粉剂量)的婴儿配方奶粉30 d后，早产儿(孕期27～36周)肠道通透性及头增长有所提高，且对配方的耐受性良好。Nopchinda等[24]的双盲对照实验发现，为6～36个月的婴幼儿单独补充双歧杆菌或联合补充嗜热链球菌6个月，可能改善WHO标准体重/身高的Z-评分水平，提示其对儿童生长发育的潜在有益作用。Phuapradit等[25]发现，给予6～36个月婴幼儿奶粉配方中双歧杆菌单独或与嗜热链球菌联合补充，在8个月研究期内唾液样本中检出的轮状病毒抗体滴度未出现显著变化，提示其对显性轮状病毒感染的预防潜力。

综上所述，双歧杆菌或(及)其他益生菌组成的活菌制剂对婴幼儿身体健康及一些疾病的防治具有潜在的有益作用，其效果可能受使用对象、疾病原因、配伍益生菌的种类与剂量、补充时机、每日服用时间点及其他药物干扰等多种因素的影响。值得注意的是，目前的研究中双歧杆菌与其他多种益生菌经常配伍使用，其研究结果同样应考虑同时使用的其他益生菌的效果以及多种益生菌的联合作用。双歧杆菌与其他益生菌的联合作用、有效配伍剂量及其作用机制亦有待进一步研究和探索。

参考文献

1 Garrido D,Barile D,Mills DA.A molecular basis for bifidobacterial enrichment in the infant gastrointestinal tract.Adv Nutr,2012,3:415S-21S.

2 罗爱华,孙业红.双歧杆菌治疗婴幼儿腹泻的临床疗效观察.亚太传统医学,2012,8:120-121.

3 李中梅.益生菌预防婴幼儿肺炎继发腹泻92例临床观察.医护论坛,2009,16 :197.

4 Chouraqui JP,Van Egroo LD,Fichot MC.Acidified milk formula supplemented with bifidobacterium lactis:impact on infant diarrhea in residential care settings.J Pediatr Gastroenterol Nutr,2004,38:288-292.

5 李烈坚,甘燕.金双歧对婴幼儿肺炎继发腹泻的预防作用.中国医药导报,2008,20:73-76.

6 尹宁.思连康预防小儿肺炎继发腹泻的临床观察.实用预防医学,2008,3:801-802.

7 林滨榕,唐秋雨,吴斌.微生态制剂(培菲康)对小儿肺炎继发腹泻的预防作用.儿科药学杂志,2006,4:31-32.

8 王隆,刘静.益生菌预防婴幼儿抗生素相关性腹泻临床观察.现代中西医结合杂志,2011,20:564-565.

9 孙湧.微生态制剂治疗婴幼儿腹泻临床疗效观察.天津药学,2012,2:43-44.

10 吴伟利.双歧杆菌活菌制剂对婴幼儿腹泻疗效的影响分析.中国医药指南,2012,9:96-97.

11 Mao M,Yu T,Xiong Y,et al.Effect of a lactose-free milk formula supplemented with bifidobacteria and streptococci on the recovery from acute diarrhoea.Asia Pac J Clin Nutr,2008,17:30-34.

12 马艳平.服药时间对微生态制剂治疗婴幼儿腹泻疗效的影响.实用医院临床杂志,2011,5:65-66.

13 Galli E,Cieeoni R,Ressi P,et al.Atopic dermatitis:molecular mechanisms,clinical aspects and new therapeutical approaches.Curt Mol Med,2003,3:127-138.

14 方文,郭小芳,叶鑫,等.益生菌补充与幼儿喘息性疾病发病风险的研究.热带医学杂志,2010,5:598-601.

15 袁雄伟,马红玲,王和平,等.青春型双歧杆菌对哮喘儿童树突状细胞功能的影响.中华临床免疫和变态反应杂志,2009,2:91-94.

16 Niers L,Martín R,Rijkers G,et al.The effects of selected probioticstrains on the development of eczema (the PandA study).Allergy,2009,64:1349-1358.

17 Kim JY,Kwon JH,Ahn SH,et al.Effect of probiotic mix (Bifidobacterium bifidum,Bifidobacterium lactis,Lactobacillus acidophilus) in the primary prevention of eczema:a double-blind,randomized,placebo-controlled trial.Pediatr Allergy Immunol,2010,21:e386-393.

18 王涛.益生菌预防婴幼儿变态反应性疾病临床分析.中外医疗,2009,2:70-72.

19 Kirjavainen PV,Arvola T,Salminen SJ,et al.Aberrant composition of gut microbiota of allergic infants:a target of bifidobacterial therapy at weaning? Gut,2002,51:51-55.

20 张敏慧.益生菌在婴幼儿湿疹的应用及对肠道菌群和免疫功能与细胞因子水平的影响研究.临床合理用药,2013,6:13-14.

21 Sistek D,Kelly R,Wickens K,et al.Is the effect of probiotics on atopic dermatitis confined to food sensitized children? Clin Exp Allergy,2006,36:629-633.

22 Soh SE,Aw M,Gerez I,et al.Probiotic supplementation in the first 6 months of life in at risk Asian infants-effects on eczema and atopic sensitization at the age of 1 year.Clin Exp Allergy,2009,39:571-578.

23 Stratiki Z,Costalos C,Sevastiadou S,et al.The effect of a bifidobacter supplemented bovine milk on intestinal permeability of preterm infants.Early Hum Dev,2007,83:575-579.

24 Nopchinda S,Varavithya W,Phuapradit P,et al.Effect of bifidobacterium Bb12with or without Streptococcus thermophilus supplemented formula on nutritional status.J Med Assoc Thai,2002,85:S1225-1231.

25 Phuapradit P,Varavithya W,Vathanophas K,et al.Reduction of rotavirus infection in children receiving bifidobacteria-supplemented formula.J Med Assoc Thai,1999,82:S43-48.