体外受精-胚胎移植过程中宫腔积液发生机制的研究现状

体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer, IVF- ET)治疗过程中宫腔积液的发生率为4.2%～11.1%[1-2]，表现为宫腔内液体的聚集，超声声像图提示积液部位宫腔分离，内膜线消失，宫腔内可见无回声或低回声等充填。宫腔积液使子宫内膜的微环境发生改变，直接影响IVF-ET周期移植胚胎在子宫中的发育及子宫内膜对胚胎的接受性，从而降低IVF-ET周期妊娠率。同时发生宫腔积液时，临床医生通常选择取消移植，将胚胎冷冻，因宫腔积液所致的周期取消率达8.69%[3]，可对患者产生心理及经济双重负担。针对以上问题，本文对体外受精-胚胎移植过程中宫腔积液的发生机制及其对体外受精-胚胎移植结局的影响予以综述。

一、IVF-ET中宫腔积液的发生机制

目前宫腔积液的发生机制尚不明确，可能与以下因素相关。

1.输卵管积水返流：目前认为输卵管积水返流是宫腔积液产生的主要原因。输卵管积水在压力的作用下返流入子宫腔内，形成宫腔积液。在进行IVF- ET尤其是超促排卵过程中，由于体内激素波动大，输卵管积液进一步增多。与此同时由于卵巢经促排卵刺激后体积增大，从而增加了盆腔内压力，导致输卵管压力增加，流入宫腔的液体量也增多，增加宫腔积液的发生率[4]。陈巧莉等[2]研究发现，合并输卵管积水的患者宫腔积液发生率(7.7%)较无输卵管积液患者(4.8%)明显增高。

2.卵巢高反应、卵巢过度刺激综合症(ovarian hyper-stimulation syndrome，OHSS)及多囊卵巢综合症(polycystic ovary syndrome，PCOS)：卵巢高反应及OHSS发生时，血清雌激素水平升高，腹膜及子宫内膜均分泌过多液体，腹膜体液外渗积聚形成腹水，而子宫内膜液体外渗集聚于宫腔则导致宫腔积液的发生，其机制主要是血管通透性的增加,导致液体外渗。血管内皮细胞生长因子(vascular endothelium growth factor，VEGF)在窦状卵泡和排卵前卵泡的颗粒细胞和透明带、黄体颗粒细胞和血管内皮细胞表达，VEGF可刺激包括卵巢在内的新生血管生成,也能作用于血管内皮生长因子受体-2(vascular endothelium growth factor receptor，VEGFR-2),导致血管通透性增加[5,6]。PCOS患者在控制性超促排卵过程中，具有更高的激素水平，导致血管通透性增加，液体外渗形成积液[7-8]。

3.超促排卵过程中药物减量：汤丽莎等[9]研究发现，控制性超促排卵过程中，因促性腺激素的减量所致的宫腔积液，发生率为9.64%，与无减量周期相比(2.46%)，二者有差异；促性腺激素的减量导致宫腔积液发生的原因尚不清楚,考虑与内膜增生期间质的水肿及腺上皮细胞的生长受到雌激素水平的波动有关，具体有待进一步研究。

4.注射人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，hCG)：大量实验证实，注射hCG后,出现宫腔积液几率升高，可能由于在促排卵药物的作用下发育卵泡较多，体内雌激素水平增高，宫颈腺体分泌旺盛，分泌物逆流入宫腔，在hCG作用下宫颈腺体囊腔扩张引起宫颈管阻塞，逆流入宫腔的分泌物不易排出，导致宫腔积液的发生[10,11]。

5.子宫内膜炎：其病原体包括细菌、病毒、真核和原核生物、原虫等，当患有子宫内膜炎时，子宫内膜局部炎性细胞浸润，炎性介质渗出，炎性分泌物聚集于子宫腔内形成宫腔积液。

二、宫腔积液对IVF-ET周期的影响

宫腔积液使子宫内膜的微环境发生改变，直接影响子宫内膜对胚胎的接受性及移植胚胎在子宫腔中的发育，宫腔积液导致的周期取消率达8.69%，然而宫腔积液对IVF-ET结局的影响因其产生原因不同而不同。

1.液体的机械冲刷作用：输卵管积水返流产生的宫腔积液，由于输卵管积水在压力的作用下返流入子宫腔内，有可能将宫腔内未着床的胚胎从种植点冲走，不利于胚胎的正常着床[12-13]。

2.积液的胚胎毒性：输卵管积水是输卵管管壁微血管的漏出液，含有组织碎片、淋巴细胞或微生物及毒性分子，其中的钙离子、葡萄糖、蛋白质较少，当这些物质返流入宫腔内，与胚胎直接接触后，可能会抑制胚胎的发育，甚至导致胚胎死亡；输卵管积水内热休克蛋白60、炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)及干扰素γ(interferon-γ，IFN-γ)含量增加，均对胚胎产生直接的毒性作用[14-15]。此外，发生子宫内膜炎时，其病原体对胚胎也有直接的毒性作用，影响胚胎着床及发育。

3.影响子宫内膜容受性：子宫内膜容受性是指母体子宫内膜对囊胚的接受能力，子宫内膜在一个极短的时间内允许胚胎着床，此时子宫内膜容受性达到最佳，习惯上称作“种植窗”。白血病抑制因子(1eukemia inhibitory factor，LIF)、整合素αγβ3等的表达与子宫内膜容受性相关，LIF对胚胎滋养层的调节和分化有增强加固效应，在胚胎种植过程中的黏附和侵入阶段具有重要作用[16]。αγβ3配体骨桥蛋白(osteopontin，OPN)，在子宫内膜容受性建立期与αγβ3相识别，与“种植窗期”密切相关。另外，整合素可能是种激活因子，使内膜激活，血管通透性增加，促进局部血管舒张，参与内膜的蜕膜化过程，从而有利于胚胎对内膜的黏附，促进着床[17]。研究发现输卵管积水患者LIF、整合素αγβ3在种植窗口子宫内膜的表达减少，从而降低子宫内膜容受性，宫腔积液发生时，对子宫内膜容受性相关因子的影响有待进一步研究[16]。

4.炎性液体的免疫影响：当发生子宫内膜炎时，病原体引起机体细胞免疫及体液免疫，激活巨噬细胞、大单核细胞、多形核粒细胞、辅助型T淋巴细胞等，生成多种细胞因子，呈现对孕卵的胚胎毒性。免疫抗体通过干扰正常胚胎和内膜间的组织相容性而不利于孕卵的着床、胚胎发育；细胞内毒素和细胞因子促进巨噬细胞和多形核粒细胞生成诱生型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)和一氧化氮(nitric oxide，NO)，NO作为细胞信使分子可经自分泌或旁分泌机制呈现对孕卵的细胞毒作用，NO对于子宫内膜下血管和局部微循环的扩张作用和对平滑肌的舒张作用改变了正常内膜组织学功能和子宫内膜容受性，可改变子宫内膜组织学功能，并降低子宫内膜对胚胎的容受性[18]。

三、宫腔积液的处理

1.积极处理原发病：在辅助生殖助孕前发现有输卵管积水的患者，若前期经阴道B超监测过程中发现积水位置靠近子宫或已发生积液返流现象，建议先将优质胚胎冷冻,待处理输卵管积水后，择期行冷冻胚胎移植，目前临床常见的处理输卵管积水的方法包括输卵管造口术、栓塞、输卵管结扎术、输卵管切除术等[19-20]。

2.缩宫素治疗：刘雪双等[21]研究发现，在监测卵泡发育过程中，一旦发现宫腔积液，立即给予肌肉注射缩宫素10 U，每8小时重复1次，一般应用缩宫素2～5次宫腔积液消失，缩宫素组同移植管负压吸引组相比，明显缩短宫腔积液的治疗时间，周期临床妊娠率有所提高，实验组临床妊娠率为22.22%，对照组临床妊娠率为19.23%，但两组比较差异无统计学意义。缩宫素进入机体后一方面刺激子宫平滑肌收缩，另一方面又可使子宫颈扩张，这种作用特点可以使宫腔积液排出。

3.中西医结合治疗：口服中药、中药灌肠、物理治疗、针灸等均对治疗宫腔积液有效，中药主要作用机理为除湿止带化淤，联合使用微波理疗、针灸可促进盆腔局部组织血液循环、淋巴循环，使药物快速到达患处，并改善局部营养，加快代谢产物及炎性产物排泄，促进宫腔内积液的消失和消退[22-23]。

4.宫腔积液抽吸术：辅助生殖过程中，一旦发现宫腔内出现液体，即使用移植管经宫颈插入宫腔距宫底约2 cm处,注射器负压吸引，术后给予抗炎治疗3～7 d，并于术后第2天及移植前复查阴道B超确定宫腔积液是否继续存在。文献报道宫腔积液多在取卵术前或术中发现，可于取卵后采取负压吸引治疗宫腔内积液，大多积液可消失,这样在不影响妊娠率的前提下,避免了因宫腔积液而推迟或取消胚胎移植，对于因卵巢高反应、OHSS及PCOS等疾病引起的宫腔积液疗效较好，对妊娠结局无不良影响[24-25]。

综上所述，辅助生殖过程中出现宫腔积液，可能与输卵管积液返流、子宫内膜炎性渗出、卵巢高反应及OHSS、PCOS等疾病相关。由于输卵管积液反流、子宫内膜炎性渗出所致的宫腔积液，其内含有微生物、内毒素、细胞因子等,干扰内膜种植窗期间子宫内膜细胞因子级联的表达，从而降低胚胎种植率，建议最好将优质胚胎冷冻,择期行冷冻胚胎移植[26]；PCOS、卵巢高反应致体液外渗、宫颈管阻塞出现的宫腔积液,因液体成分接近生理性体液,对子宫内膜及胚胎没有毒性作用,故于积液消失后可行胚胎移植术,妊娠率不受影响[27,28]。

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