随着围产期管理的进步、无创通气技术及肺泡表面活性物质的普及应用，极低出生体重儿存活率不断提高。支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)发病率未见下降，仍是新生儿死亡的重要原因之一[1]。动物实验证实，促红细胞生成素有促进肺发育、抗炎、保护高氧性肺损伤、抗细胞凋亡等作用。深圳市南山人民医院新生儿科收治的胎龄<32周生后1 h内需机械通气治疗患儿，观察BPD发生率、机械通气治疗时间、氧疗时间、并发症发生率、住院天数、并发症情况，现报告如下。
对象与方法
一、对象
本院新生儿急诊科2010年1月—2013年8月收治的胎龄<32周早产儿共428例，生后1 h需机械通气治疗者143例，排除先天性心脏病、消化道闭锁、先天性膈疝、肺出血、红细胞增多症、24 h内拔出气管导管不需机械通气、放弃治疗，共103例纳入研究。计算机随机数法分为促红细胞生成素组(51例)和常规治疗组(52例)。两组性别、胎龄、出生体质量、红细胞压积和产前应用激素的例数比较，差异无统计学意义，见表1，具有可比性。征得院伦理委员会同意，家属均签字同意。
表1两组一般情况比较
二、方法
1.治疗方法：常规治疗组给予早期控制液体量、提供适量热卡、补充各种维生素、适当使用利尿剂等治疗，所有入选的患儿撤机、上机、使用肺泡表面活性物质(PS)均遵循诊疗常规，维持血氧饱和度(SpO2)稳定于85%～93%；促红细胞生成素组除常规治疗外，从入选后第2天开始给予促红细胞生成素(rhEpo)，每次250 U/kg，隔日1次，每周3次，静脉注射，共4周，4周后不再使用。在使用过程中血红蛋白(Hb)>220 g/L，暂停使用，3 d后复查Hb<220 g/L，原方案继续应用。
2.观察指标：比较两组在出院前的死亡率，生后28 d BPD发生率，评估纠正胎龄36周时BPD严重程度[2]，住院时间，呼吸机治疗时间和氧疗时间，合并症发生率。
3.统计学处理：应用SPSS 17.0对所有数据进行分析，计量资料采用
表示，治疗前后组内比较采用自身配对t检验，组间比较采用独立样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、BPD发生的情况和严重程度情况
促红细胞生成素组、常规治疗组BPD发生率比较差异有统计学意义，见表2。纠正胎龄36周时评价BPD程度，促红细胞生成素组轻度、中度分别占83.3%(5/6)和16.7%(1/6)，无重度病例；常规治疗组轻度、中度和重度分别占53.3%(8/15)、26.7%(4/15)和20.0%(3/15)。促红细胞生成素组中、重度发病率为2.0%(1/51)，常规治疗组中、重度发病率为13.5%(7/52)，差异有统计学意义。
二、两组呼吸机治疗及氧疗时间、住院时间及并发症发生率
两组住院时间、输血量和贫血发生率比较，差异有统计学意义，见表2。促红细胞生成素组存活病例均完成4周治疗，无1例因Hb>220 g/L暂停使用，无血栓形成、血压升高等不良反应。
表2两组BPD发生情况、呼吸机治疗及氧疗时间、住院时间及并发症发生率比较
注：两组比较，*P<0.05
讨 论
BPD又称早产儿慢性肺病(chronic lung disease, CLD),是多种不利因素对发育不成熟肺的损伤及损伤后肺组织异常修复所形成的依赖氧疗的慢性呼吸疾病，可表现为呼吸功能不全到呼吸衰竭。主要病理特征为肺泡减少，肺泡结构简化，毛细血管减少，血管生长异常，间质重构为主要特征，最终表现为肺纤维化。BPD的确切发病机制尚不十分清楚，临床上也缺少预防和治疗BPD较为行之有效的方法。机械通气和动脉导管未闭(patant ductus arteriosus，PDA)是BPD的高危因素，出生体质量和胎龄是其保护因素[3]。早产肺发育不成熟、氧毒性、炎症是最重要的致病因素。促红细胞生成素(rhEpo)在防治早产儿贫血、缺氧缺血性脑病、坏死性小肠结肠炎的作用得到广泛的认同。EPO受体(EPOR)在妊娠6周肺内开始表达，EPO可促进人妊娠中期Ⅱ型肺泡上皮细胞的分化、肺泡表面活性物质蛋白A(surfactant proteins A，SP-A)合成及内皮前体细胞的增殖。rhEpo具有抑制细胞凋亡、抗炎症反应和抗氧化反应等多种保护作用。炎症是早产儿BPD 发病机制中一个中心环节。由氧化应激导致的中性粒细胞和巨噬细胞炎症反应对BPD的发生有重要作用。高氧肺损伤以过度炎症反应和血管内皮细胞、肺泡上皮细胞凋亡为主要病理特征，因此目前有学者认为通过给予外源性rhEpo可减少细胞凋亡、抗炎症反应等，从而对新生儿高氧肺损伤起保护作用，其作用机制未完全阐明。丁璐等[4-5]通过动物实验认为促红细胞生成素(EPO)高氧肺损伤有保护作用，其作用机制可能为rhEpo抑制NF-KB、减少IL-8分泌及通过JNK途径介导减少凋亡。王晓蕾等[6-7]同样通过动物实验认为rhEpo可减轻高氧导致的肺组织炎性损伤，最终改善肺发育，其机制与其抑制单核细胞趋化因子-1 MCP-1和CINC-1 mRNA 的表达有关。Kakavas等[8]将rhEpo 用于急性肺损伤治疗，取得了良好的疗效。Ozer等[9]报道了在小鼠高氧肺损伤模型实验中，经rhEpo 处理后高氧肺损伤组的肺泡表面积和毛细血管数量明显多于非处理组，实验表明rhEpo可改善肺泡结构、促进血管生成并减少肺纤维化。对BPD易感因素研究中发现TNF-α、血管内皮生长因子(VEGF)及SPB intron 4 等与BPD的发病有关[10-11]，BPD婴儿肺组织VEGF 表达下降，VEGF 信号通路异常可促进BPD血管病理异常。以VEGF为动力的血管形成是正常肺泡发育的关键，rhEpo可在体内外刺激血管内皮细胞增殖和血管形成[12-13 ]。rhEpo 能与VEGF 协同作用发挥血管效应[14]。
Rayjada等[15]在一项回顾性研究中发现在生后4周内应用rhEpo可减少早产儿BPD发生率，本研究采用胎龄32周以下需机械通气的早产儿为实验对象的临床研究，结果显示rhEpo防治早产儿BPD发生有显著效果，促红细胞生成素组BPD的发生率低于常规治疗组，生后36周时BPD严重程度轻于常规治疗组，氧疗平均时间及住院时间明显短于常规治疗组，说明促红细胞生成素治疗可降低BPD发生率，减轻BPD的程度，提高早产儿的生存质量及减轻经济负担。本实验未涉及rhEpo防治早产儿BPD的机制，可进一步研究探讨其发病机制。促红细胞生成素组贫血发生率及输血量明显少于常规治疗组，说明rhEpo治疗早产儿贫血有确切的疗效，本组实验未发现早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity,ROP)发生率明显高于常规治疗组，可能与本组病例数少有关，可扩大样本量进一步研究。
参考文献
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5 丁璐,吴本清,黄进洁,等．促红细胞生成素对新生大鼠高氧肺损伤细胞凋亡的影响.中国当代儿科杂志,2010,12:576-579．
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