先天性心脏病(congenital heart defects, CHD，简称先心病)是在胚胎发育的过程中出现了心脏和血管结构的异常，从而导致的一组出生缺陷[1-2]。先心病是中国胎儿和新生儿期最常见的先天畸形，目前文献报道最高发病率在活产婴儿中为26‰[3]，位居出生缺陷监测的首位。先心病患病率的上升一方面由于产前诊断水平的不断提高，使得更多的先心病患儿在早期得以发现。同时，环境污染的日益严重也是先心病患病率增加的重要原因。先心病由于病因非常复杂，目前较普遍的观点认为先心病的发生绝大多数是遗传因素和环境因素相互作用的结果，即多因子遗传疾病或多基因遗传疾病，强调在内在多基因遗传基础上，胚胎在心管、血管形成过程中遇到各种外界环境致畸原所触发而引起的。环境因素具有可控性，因此了解环境污染物对先心病的影响，是探索先心病病因，提高先心病一级预防水平的重要举措，具有深远的公共卫生学意义。本文回顾国内外文献，对环境污染物与先心病的关系研究进展综述。
一、环境污染物暴露与胎儿心脏发育
先天性心脏病是多因素共同作用的结果。大量动物实验和流行病学调查证实了物理、化学环境因素与CHD的发生存在相关性[4-5]。CHD与环境因素有着密切的关系，不同的环境因素会引起不同类型的先心病。常见环境污染物，如农业生产中的农药、化肥和工矿企业排放的废渣、废水及生活垃圾中的有毒化学物质可以通过各种渠道进入人体，给人类健康造成严重危害。调查显示，妊娠时期胚胎暴露于有污染的环境下，可出现先天性心脏缺损、大动脉转位、法洛四联症、肺静脉异位和房室间隔缺损等心脏发育异常情况[6]。各种环境污染物可以作为外源性化学污染物模拟或阻断内源性激素的作用，感染生物体内分泌系统，例如有机氯化合物、邻苯二甲酯、双酚等可以直接作用于人体生殖器官[7]，进而产生多种离子或分子影响孕期胎儿正常发育。综合国内外文献，根据暴露环境不同将污染物分为四类，即大气污染、食物污染、职业接触污染和重金属污染，探讨四个方面的主要污染物及其相关临床影响。危险度用比值比(odd ratio，即OR值=病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值)表示。
1.大气污染：近年来，随着工业化的进程，越来越多的化学物质应用于工业和农业生产，环境污染日益严重。大气环境造成的污染给人们的健康带来了极大的危害。大气污染物是由诸多污染物组成的复杂混合物，主要污染物有气态类的二氧化硫、一氧化碳、氮氧化物和臭氧及气溶胶类的大气颗粒物等[8-9]。各类污染物与先天性心脏病有不同程度的关联。(1)二氧化硫(SO2)。1991—1999年Dolk等[10]研究发现孕期接触SO2与胎儿患法洛四联症存在关联，该研究发现母体怀孕期间暴露于空气污染物可以引起特定的先天性心脏缺陷。意大利Brindisi市一项病例对照研究显示2001—2010年出生的先心病患儿母亲孕3～8周居住地暴露于SO2的浓度远高于对照组，且暴露浓度呈剂量反应关系(OR=3.21；95%CI为1.42～7.25，P-trend=0.014)，尤其是室间隔缺损病例(OR=4.57；95%CI为1.31～15.96，P-trend=0.048)[11]。(2)一氧化碳(CO)。1987—1993年加利福尼亚州的一项研究显示，通过监测环境中一氧化碳、氮氧化物、臭氧和可吸入颗粒物PM10(空气动力学直径小于等于10 μm)的含量，计算并估计母体的平均每月接触量，发现孕妇妊娠第2个月暴露于CO与室间隔缺损的发生危险呈剂量反应关系[12]。1997—2000年Gilboa等[13]的一项以人群为基础的病例对照研究调查母体暴露于空气中的特定污染物与先心病之间存在关联，CO暴露导致法洛四联症风险增加(OR=2.04)；可吸入颗粒物PM10与房间隔缺损的发生风险有关(OR=2.27)；SO2和室间隔缺损的发生风险有关(OR=2.16，P<0.05)。2006年中国关于儿童CHD发病状况监测结果显示，妊娠早期孕妇居室距马路的距离是儿童患病的一个重要影响因素，居室距马路距离<50 m，会增加暴露于高水平CO的机会，从而与心室瓣膜缺陷有关，提示妊娠期尤其是妊娠早期应尽可能在远离马路的地区居住[14]。(3)氮氧化物(NO2和NO)。2013年天津市一项关于市内六区围妊娠期妇女空气污染物的暴露与出生缺陷相关性的研究显示，氮氧化物与出生缺陷发生之间存在相关性。先天性心脏病患儿组的产妇在妊娠前的3个月及妊娠初3个月暴露于NO和NO2的量均高于对照组(P<0.05)。肢体短缩畸形患儿组的产妇在妊娠前的3个月及围妊娠期暴露于NO的量高于对照组(P<0.05)。多指(或趾)患儿组的产妇在妊娠前的3个月暴露于NO2的量高于对照组(P<0.05)[15]。英国的一项研究也指出NO2可以增加法洛四联症的患病风险[10]。(4)臭氧(O3)、可吸入颗粒物(PM10)。美国福罗里达州一项研究表明，孕期中不同时段暴露于NO2、SO2、PM2.5、O3和CO污染物环境中可对胎儿发育产生不同影响[16]。孕期对臭氧(O3)暴露与主动脉弓及瓣膜缺陷、肺动脉缺陷及瓣膜异常及永存动脉干缺陷的发生相关。英国一项研究表明指出，PM10可以增加法洛四联症的患病风险[10]。(5)室内空气污染。室内家具、涂料等可以挥发有毒物质使室内空气污染。室内空气污染物对健康会产生重大影响，是先心病的重要危险因素[17]。秘鲁一项关于孕妇暴露于室内空气污染与妊娠结局的研究，主要分析了室内空气中的颗粒物(PM2.5)、一氧化碳(CO)和二氧化氮(NO2)，结果显示这些污染物会造成孕期胎儿发生异常，其中包括胎儿心脏等多器官的病变，并建议家中使用燃烧更清洁的燃气，减少污染物的产生[18]。另有研究表明，怀孕早期在室内接触有害物质，如油漆、涂料、染料等与圆锥动脉干畸形发生关系密切(OR=5.0，95% CI为1.3～16.7)[17]。目前室内空气污染物主要包括甲醛、氨气、氡、苯及其化合物、自然挥发的有机化合物[19]。研究表明有机化合物可以增加先心病的发病率[20]，尤其是芳香族化合物[17]。
2.食物污染：(1)饮水污染。氯化消毒是近百年来消灭水中病菌和微生物的有效处理方法。灭菌消毒过程中会伴有消毒副产物的产生，如三氯乙烯、三卤甲烷和卤乙酸，其中以三氯乙烯为代表[4]。研究指出三卤甲烷和卤乙酸可以引起室间隔缺损[5]。以三氯乙烯为代表说明，三氯乙烯可以影响分裂期的内皮细胞(如血管)代谢，减少热休克蛋白90与内皮一氧化氮合酶的结合，从而抑制刺激状态下一氧化氮的产生和增加刺激状态下的一氧化氮合酶依赖的超氧阴离子自由基的产生，抑制内皮生长因子刺激内皮细胞分裂。这些内皮功能的改变可能导致许多心血管疾病的发生。美国一项结合妊娠年龄、三氯乙烯暴露地区与胎儿先心病发生关系的研究表明，年龄超过38岁并在孕期暴露三氯乙烯的孕妇胎儿患先心病的风险是正常孕妇的3.2倍(95%CI为1.2～8.7)[21]。(2)有机农药污染。怀孕早期接触农药在各种因素中危险最高，可增加子代发生先心病的危险。有动物实验用除草醚成功诱导小鼠胚胎发生CHD[22]。目前，某些农药的成分已被毒理实验证实具有致畸作用，流行病学调查表明母亲孕早期暴露于除草剂和灭鼠剂与胎儿发生大动脉错位有关[19]。接触农药的主要方式是农药污染环境通过食物链的方式进入人体并蓄积，继而以化合物的形式影响胚胎心血管系统发育。那些在无保护措施下经呼吸道或皮肤黏膜直接吸收农药进入人体的孕妇较未接触农药的母亲娩出CHD患儿的风险高出8.6倍[23]。(3)持续性有机污染物(POPs)。北美环境合作委员会以墨西哥10所城市的240名孕妇为研究对象，探讨各种持久性有机污染物与胎儿畸形的关系，研究显示有机氯农药，如杀虫剂、灭鼠剂等可导致胎儿圆锥动脉干畸形[24]。持久性有机污染物主要经胎盘传递给胎儿。
3.职业污染：(1)以往研究也表明CHD和职业接触有机溶剂的几种亚型之间具有关联[20]。(2)暴露于有机溶剂可能增加先心病的患病率，日常生活中，燃料、油漆、涂料中都含有有机溶剂。1997—2002年美国一项全国出生缺陷预防研究，以生有先天性心脏病患儿的母亲为病例组，共有2 047人，2 951例为对照组，研究显示职业暴露于有机溶剂与多种类型CHDs有关联[25]。邻苯二甲酸盐塑胶行业中常用的增塑剂是邻苯二甲酸盐，因充气方便而被大量工厂使用。Wang等[26]实验中，母亲孕期职业暴露于邻苯二甲酸盐，病例组是59人，对照组40人，最终调整后OR值为1.9，且研究表明含有C3435T碱基排列顺序基因的胎儿在污染物暴露相同情况下OR值上升至3.4。
2006—2009年重庆市三峡库区市级病残儿医学鉴定的5 645例患儿中，共筛查先心病患儿319例，患儿年龄为2～16岁[27]。该地区部分孕妇可接触到皮革厂，皮革制造过程中可以产生苯酚类、多环芳烃类、酸类、酰胺类和脂类，有机颗粒相浓度较大，真皮饰车间以邻苯二甲酸二辛脂含量最高[28]。另有研究显示，母亲孕期接触鞋厂工作与CHD的发病率有显著相关性[29]。
4.重金属污染：环境因素影响人体健康主要包括地球化学本底特征和人类活动影响下的环境要素变动，如环境污染等，这其中土壤、粮食和水作为地球化学和环境污染共同作用载体，其组成尤其是微量元素含量差异对人群疾病的发生水平有重要影响。动物研究提示，砷和镉具有胚胎毒性和致畸性，而人群资料也显示砷、镉元素在孕期暴露可能会导致早产、死产、低体重儿的发生。意大利一项关于孕期接触重金属污染物的研究表明在胎盘组织中，羊水和脐带血中均可以检测出重金属，孕早期母体暴露于铅、汞、镉等重金属污染物与胎儿患先天性疾病之间成正相关，如心脏发育不全、神经发育异常等[30]。
二、发展与展望
近年来，随着人们的生活水平不断提高，健康意识逐渐加强，关于环境污染与先心病关系的研究逐渐增多。大多数研究采用病例对照研究，通过环境污染物的自我报告或者客观测量，分析与先心病的关系，但是其中基因和环境因素相互作用对先心病关系研究非常不足。因此，在未来的发展中，应建立相关暴露指标和量化体系，增加对个体水平上的调查研究，注重对母亲体内污染物暴露水平的检测分析，更加准确的评价环境污染物与先心病的关系，为先心病的一级预防提供基础数据。
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