妊娠期糖尿病和糖尿病合并妊娠的研究进展

妊娠期间的糖尿病包括糖尿病合并妊娠和妊娠期糖尿病。孕期高血糖状态对母婴健康存在一定的近期及远期损害。本文对妊娠期间的糖尿病的流行、诊断标准、对母婴的影响、发病机制等进行综述。

一、流行情况和诊断标准

妊娠期间的糖尿病包括以下2种，在糖尿病诊断之后妊娠者，为糖尿病合并妊娠；在妊娠期间首次发生和发现的糖耐量减低或糖尿病为妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)，其中亦不能完全排除这种异常于妊娠前已经存在，在孕期首次被诊断的可能[1]。GDM占糖尿病孕妇的80%以上，而糖尿病合并妊娠不足20%[2]。国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation，IDF)进行的2013年全球评估显示，世界妊娠期间高血糖发生率(20～49岁)为16.9%，其中东南亚患病率最高，为25.0%，北美和加勒比地区为10.4%[3]。多数文献亦报道各国GDM发病率为1.6%～20.6%，并呈现出逐年上升的趋势，这与地域、种族、国别、饮食、观察人群与调查方法差异，诊断标准不统一，以及肥胖和糖尿病发病率不断上升等影响因素密切相关[4-5]。据统计，超过90%的妊娠期间高血糖发生在中、低收入水平国家[3]。

中国卫生部于2011年底公布了最新的妊娠期糖尿病诊断标准，其诊断方法有2种，一步法为孕24～28周直接口服75 g，做口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)；两步法为孕24～28周先进行空腹血糖检测，若≥5.1 mmol/L则诊断为GDM，空腹血糖为4.4～5.1 mmol/L者采用75 g OGTT方法进行确诊。OGTT血糖值结果有任意一点高于下列正常值，则诊断为GDM，空腹血糖5.1 mmol/L，1 h血糖10.0 mmol/L，2 h血糖8.5 mmol/L[6]。有研究依据此标准统计了苏州市2 572例及重庆市1 182例产前检查孕妇，其GDM患病率分别为8.15%及15.82%[7-8]。

二、对母婴的影响

无论是GDM还是糖尿病合并妊娠患者，妊娠期间高血糖均与多种不良妊娠结局和新生儿并发症有关，对母婴影响的严重程度与病情及血糖控制情况密切相关。

围生期血糖控制不佳的GDM和糖尿病合并妊娠妇女，妊娠高血压疾病、早产、流产、酮症酸中毒和高渗性昏迷、感染、羊水过多、软产道损伤、产后出血、泌尿系生殖系统感染等的发生率可能增加[2,9-10]。GDM对孕妇的远期影响同样受到关注。研究发现，虽然多数GDM患者产后血糖会逐渐恢复正常，但若不采取有力干预和监护，其远期发生糖尿病的总相对危险度为6.0，产后6周～28年转化为2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)的累计发病率为2.6%～70%，其中产后10年内转变几率约为50%，超重或肥胖者T2DM发病风险更大[11-13]。作为同样与胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)密切相关的疾病，有GDM病史者与正常妊娠史者相比，代谢综合征发病风险显著增加。GDM者产后10年约30%～40%发生代谢综合征[14]。

妊娠期间高血糖尤其于妊娠早期即出现高血糖及血糖控制不佳者，胎儿死亡、巨大胎儿、低体质量儿、新生儿高胆红素血症、胎儿畸形、呼吸窘迫综合征、新生儿低血糖、低血钙、红细胞增多症、新生儿免疫能力低下等发生率升高，GDM后代在青少年发生肥胖和T2DM的风险也显著增加[10,12,15-16]。

三、发病机制、高危因素及评估预防

与T2DM类似，GDM目前发病原因尚不明确。但其发病过程中存在明显的胰岛素分泌缺陷和IR已成为共识。妊娠期雌、孕激素作用导致胰岛结构和功能发生变化，β细胞明显肥大和增生，胰岛素分泌随孕周递增而出现胰岛素血症，同时胎盘分泌的胰岛素酶及一些激素如皮质醇、雌激素、孕酮有降解和对抗胰岛素作用，导致胰岛素减少及周围组织对其敏感性降低。以上因素使孕妇体内IR逐渐加重，表现为血糖升高，最终发生GDM[17]。众多研究显示，一些激素、细胞因子与炎症因子均通过不同的途径参与了IR过程和GDM发生，目前研究涉及皮质激素、催乳素、人胎盘催乳素、瘦素、脂联素、抵抗素、内脂素、血清apelin、视黄醇结合蛋白4、脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白4、游离脂肪酸、肿瘤坏死因子-α、C反应蛋白、白细胞介素-6、血尿酸等方面[18-19]。同时，GDM亦是一种多基因遗传性疾病。近年来对GDM遗传易感性的研究包括人类白细胞抗原基因、葡萄糖激酶基因和肝细胞核因子1A基因、磺酰脲类受体1基因、线粒体基因、B3肾上腺素能受体基因、甘露醇结合凝聚素基因、钾离子内向整流器基因、钙蛋白酶10基因、遗传性血色病基因、胰岛素基因及脂联素基因等。但受研究样本量等因素的影响，迄今尚未确定某个基因与GDM的关系，仍需大样本分析试验、基因标记物和分子遗传技术应用的进一步证实[20-21]。

目前对GDM和糖尿病合并妊娠的预防措施包括加强孕期健康教育和宣传，对糖尿病妇女实行合理的计划妊娠，对高危人群及早行GDM筛查、确诊并纳入系统管理和定期监测。研究显示[5]，孕妇妊娠年龄≥35岁、肥胖程度高、孕期体重增加和2次怀孕期间体重指数增加数值高、母亲有GDM病史、一级亲属患有糖尿病、亲属中患有糖尿病人数多、不合理膳食及缺乏体育锻炼、亚裔女性相较白种人，其GDM的发病风险有所增加；同时，孕早期铁蛋白水平、患有多囊卵巢综合征、高血压、乙型肝炎病毒感染、α地中海贫血基因等亦为GDM的疑是危险因素，有待进一步研究证实。已确诊为糖尿病的妇女，在计划妊娠前需由糖尿病和妇产科医师评估是否适合妊娠，在糖尿病达到满意控制的前提下做好妊娠计划，进行病史回顾、全面检测、停用口服降糖药物改用胰岛素干预、严格控制血糖和血压、加强教育及戒烟等充分准备，否则应暂时采取避孕措施[1]。

四、治疗和干预

目前对GDM和糖尿病合并妊娠的干预措施基本相似。孕期合理干预可有效降低母婴围生期发病率、死亡率及远期危害。同时，更应加强产后长期随访，给予正确生活方式和治疗指导，减少GDM妇女产后T2DM的发生风险。

孕期高血糖的干预措施包括心理干预(向产妇讲解相关知识，使其正确看待、重视及积极配合产后干预)、营养治疗(所有患者均应尽可能接受营养学家的咨询意见，可开展产后实践课等)、运动治疗(尤其对胰岛素治疗不敏感的肥胖高血糖孕妇产后应在餐后30 min进行一定有氧运动锻炼，以减轻IR)、胰岛素应用(根据血糖变化及时调整胰岛素用量，并注意应对低血糖反应)等方面[22]。理想的护理标准包括以下几点，通过宣传教育使孕妇较好掌握糖尿病、胰岛素的使用、饮食控制及应对焦虑等相关知识和方法；孕妇未发生产后出血、低血糖反应，会阴切口无感染，体温正常；胎儿宫内发育良好，新生儿未出现呼吸窘迫综合征及肩难产[23]。

在干预措施选择方面，由于较糖尿病合并妊娠相比，GDM血糖波动通常较小，相对容易控制，与糖尿病合并妊娠时多使用胰岛素治疗相比，GDM患者的营养干预更是防治的基础和核心，胰岛素治疗常在营养治疗基础上血糖控制不良时应用[1]。个体化医学营养治疗(individual medical nutrition therapy，MNT)是ADA在GDM实践中强力推荐的治疗方法。已有众多文献显示，对孕期糖代谢异常孕妇进行营养干预，其空腹血糖、餐后2 h血糖水平、血脂水平和巨大儿、新生儿急性呼吸窘迫综合征发生率、新生儿出生后血糖值较对照组或治疗前有明显降低，合理的饮食控制对减缓其脂代谢紊乱的发生，降低新生儿相关并发症的发生率有效[24-29]。在目前GDM孕妇的MNT应用中，多采用通过食物交换份法结合食物血糖负荷方案进行营养治疗[30]，总原则为总量控制，合理搭配，少量多餐，适量运动。在确定孕期总能量时，需保证孕妇自身代谢需要及胎儿生长发育，又能把血糖控制在正常范围，避免母儿体重过度增长，且不发生饥饿性酮症[1]。可根据孕妇孕前的身高、体重、体重指数、目前体重、孕周、胎儿大小及血糖水平综合计算热卡及三大营养素的比例，并不断修正。如产后哺乳可适当增加热量，不超过总热量的20%，正常体重或偏瘦的GDM孕妇，早孕期和妊娠中晚期每天推荐摄入能量分别为30 kcal/kg和35 kcal/kg，肥胖者应低于25 kcal/kg。碳水化合物、蛋白质和脂肪供能比例分配为45%～50%、20%～25%及25%～30%[31]。限制糖类及动物脂肪摄入，主食类宜选用燕麦、荞麦、豆类等低升糖指数食物，尽量避免红糖、甜糕点及含糖量高的水果，餐后血糖控制不理想及清晨进早餐时，碳水化合物应适当减量，同时增加优质蛋白摄入以保证必需氨基酸供给，少吃动物脂肪及含脂牛奶，增加粗粮、新鲜果蔬摄入[32]。

五、监测和管理

中国实施GDM普遍筛查，一经确诊即应进行系统管理并开始营养治疗，1～2周就诊1次，与糖尿病合并妊娠的常规诊疗和管理方式一致。

有资料显示[33]，妊娠期糖代谢异常相关不良妊娠结局和其近、远期危害的严重程度主要分别与孕期血糖控制和孕期空腹血糖水平密切相关。孕前肥胖合并妊娠期OGTT异常、妊娠期OGTT异常项次多及孕期空腹血糖>5.8 mmol/L是产后发生T2DM的重要预测因素[34]。因此，鼓励妊娠期间糖尿病妇女在妊娠期间尽可能通过自我监测方式检查血糖水平，每周至少查1次空腹及餐后血糖。以空腹、餐前或睡前血糖3.3～5.3 mmol/L，餐后1 h血糖<7.8 mmol/L，餐后2 h血糖<6.7 mmol/L为宜。有文献报道，利用动态血糖监测系统(continuous glucose monitoring system, CGMS)提供GDM患者血糖动态变化资料，为患者拟定治疗方案提供依据，可有效降低巨大儿、产伤和剖宫产的发生率[35]。亦有研究推荐将糖化血红蛋白列入检测项目，控制在6.0%以下为宜[36]。同时，《中国糖尿病防治指南》推荐，分娩后血糖恢复正常的糖尿病孕妇应在产后6～8周进行OGTT复检评估和终身随访。另外，高血糖妇女于孕期还应进行尿酮体、血脂、血压、体重、肾功能及眼底等方面的定期监测和控制[1]。

综上所述，糖尿病合并妊娠和GDM作为妊娠期间糖尿病的2种形式，其孕期高血糖状态均与多种不良结局和新生儿并发症有关。孕前应关注GDM高危因素以便尽早进行筛查和确诊，并对已确诊为糖尿病的计划妊娠妇女进行是否适合妊娠的评估。二者均需要在孕期前后进行及时防治与监测管理，以降低其对母婴健康的危害。

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