牛磺酸(taurine)，又称β-氨基-乙磺酸，分子结构为+NH3-CH2-CH2-SO3-，是哺乳类动物体内最丰富的氨基酸，长期以来，牛磺酸被认为是含硫氨基酸代谢的终末产物。在生物化学上，它被认为是胆汁酸的结合底物，最早也是因为从牛胆汁中分离出来而得名。牛磺酸在动物组织中游离存在，是脑、视网膜、肌肉组织和器官乃至全身中最丰富的氨基酸之一，浓度达到40 mmol/L。从20世纪80年代起牛磺酸就应用于婴幼儿配方食品，据估计人群牛磺酸的日摄入量为400 mg/d。牛磺酸不能被翻译合成蛋白质，也很少参加细胞代谢反应，牛磺胆酸的形成是牛磺酸参与的极少的细胞反应之一。牛磺酸的酸解离常数pK1’、pK2’分别为1.50、8.74。因此，牛磺酸在宽广的生理学pH范围类保持着两性离子的形式，这样的化学特性也对牛磺酸的生物学功能有着重要的影响。
一、牛磺酸的合成代谢和储存
人体牛磺酸的来源有两部分，体内从头合成和膳食摄入。牛磺酸几乎存在于所有的生物之中，哺乳动物的主要脏器，如，心脏、脑、肝脏中含量较高；海洋生物如墨鱼、章鱼、虾，贝类的牡蛎、海螺、蛤蜊等牛磺酸含量也很丰富。牛磺酸易溶于水，进餐时同时饮用鱼贝类煮的汤是很重要的。除牛肉外，一般肉类中牛磺酸含量很少。在大多数物种中肝脏是牛磺酸合成的主要脏器，牛磺酸是由半胱氨酸经过半胱氨酸双加氧酶和半胱氨酸亚磺酸脱羧酶(cysteine-sulfinate decarboxylase，CSAD)的连续作用形成的[1]，脱羧酶是这个通路的限速酶，在乳腺、脂肪组织中有表达，在肾脏、脑、肺和胎盘中也有少量表达[2]。它被认为是牛磺酸在细胞或组织中合成的重要因素，对胚胎中牛磺酸的稳态具有重要作用[3]。但是，最近有研究指出牛磺酸的合成通路并不需要CSAD[4]，具体原因尚不清楚。大多数哺乳动物都能合成内源性牛磺酸但合成的速率各物种差别很大。虽然人体具有合成牛磺酸的能力，而且也具有强大的贮存功能，但是，在摄入和/或保存严重受损的条件下牛磺酸对于机体是不足够的。牛磺酸生物合成通路的关键酶的活性在肝脏中十分低，与大鼠相比，不管是发育中的婴幼儿或发育成熟的人类肝脏半胱氨酸亚磺酸脱羧酶的活性低了3个数量级。所以，一些物种，如猫和人类，更多的是依赖于膳食牛磺酸摄入来补充。
研究表明，孕期时胎儿牛磺酸的合成是有限的，胎儿体内反向硫化通路(用于蛋氨酸到胱氨酸的转换)的酶活性降低，同时人类胎盘缺乏产生牛磺酸的必需酶，因此，断奶后应该给予婴幼儿足够的膳食牛磺酸摄入。Naismith等[5]发现在孕期和泌乳期尿液牛磺酸分泌受到抑制，这是生殖过程中的一种生理学反应，它能够满足胎儿和哺乳期婴幼儿对牛磺酸的需要。在乳汁分析中，素食主义母亲乳汁中牛磺酸浓度远低于那些膳食摄入牛磺酸的母亲，但其浓度仍然明显高于那些使用未补充牛磺酸的牛奶配方食品的人。
牛磺酸的降解没有一个固定的代谢器官，主要通过尿直接排泄。Chesney[6]研究显示，肾脏对于体内牛磺酸的代谢贮存具有重要作用，总体来说，肾脏控制体内总牛磺酸池的大小，在需要的时候保存牛磺酸，在过剩的时候分泌它，并能够重新利用尿液排泄的牛磺酸，重新利用后的牛磺酸可能被转运至胎儿或者用于乳汁的形成[7]。这种牛磺酸的稳态可以有助于维持大脑中牛磺酸的恒定，并维持发育胎儿大脑中牛磺酸的有效作用或者分泌进入乳汁。
二、婴幼儿配方食品添加牛磺酸的现状
2010年我国发布的婴幼儿配方食品安全国家标准(GB10765-2010，GB10767-2010)对婴幼儿配方食品中牛磺酸含量最小值未作明确规定，最大值为13 mg/100 kcal。相比之下，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)对牛磺酸含量未作明确规定，欧盟及食品法典委员会(CAC)规定其最大值为12 mg/100 kcal，与我国标准接近。
牛磺酸在婴幼儿配方食品中添加量不等，一般为30～50 mg/100 g粉末，其中0～12月龄婴儿配方奶粉中牛磺酸含量为30～40 mg/100 g粉末， 1～3岁幼儿配方奶粉中牛磺酸含量为20～30 mg/100 g粉末。翁梅倩等[8]对足月儿和早产儿乳母不同时期母乳中牛磺酸含量的检测显示牛磺酸是初乳中含量最丰富的游离氨基酸之一，其中早产儿乳母初乳中牛磺酸含量明显低于足月儿乳母，随着泌乳期的延长母乳中牛磺酸含量不断降低，但是二者没有明显差异(表1)。然而奶牛的乳汁早在泌乳期与人奶中牛磺酸含量基本持平，但之后奶牛乳汁中的牛磺酸的含量逐渐减少，同等量人奶的牛磺酸含量明显高于牛奶[9]。此外，张兰威等[10]比较牛混合乳样及不同泌乳期人乳后发现人成熟乳中牛磺酸含量是混合牛乳的30多倍。
表1足月儿和早产儿母乳中牛磺酸含量在不同泌乳期的变化(μmol/100 ml)
注：与早产儿组比较，*P< 0.05
三、牛磺酸对婴幼儿中枢神经系统发育的影响
牛磺酸被认为是胎儿和婴儿生长的必需氨基酸，在这个阶段，胎儿和婴幼儿体内牛磺酸的合成是不足的[11]。牛磺酸在发育中的脑组织和成熟的视网膜中都有较高的浓度，其中在成熟的视网膜中占总游离氨基酸的40%～50%。在大多数哺乳类动物中，牛磺酸是胎儿和新生儿大脑中含量最高的游离氨基酸，是成人的3～4倍，产后逐渐降低，断奶时接近成人水平，这种个体发育的大脑中牛磺酸浓度的降低与谷氨酸、γ-氨基丁酸、天冬氨酸在脑中浓度的增加相比很显著。
目前，已有众多的研究证实牛磺酸在胚胎和婴幼儿的生长发育中具有重要作用[12-13]。人群研究证实它能够促进婴幼儿体内胆固醇更多的转化为胆汁酸，从而降低胆固醇浓度[14]；大鼠牛磺酸补充[15]具有改善胎儿胰岛β-细胞功能和胰岛素分泌的潜能等。1975年，Hayes等[16]证明牛磺酸对猫的生长是必需氨基酸，膳食喂养缺乏牛磺酸，会导致一些严重的视网膜改变和失明。事实也证明，早产儿喂养缺乏牛磺酸的配方食品后血浆和尿液中牛磺酸的浓度降低，足月儿中亦如此。虽然，猫缺乏牛磺酸将会很快导致严重的病理学改变，但人群中却没有缺乏牛磺酸所致的功能性损害的证据。有关牛磺酸对于婴幼儿中枢神经系统发育的功能研究主要集中在动物实验及细胞实验方面，人群试验数据几乎没有[13]。
四、牛磺酸调节婴幼儿中枢神经系统发育的相关机制
研究表明，牛磺酸具有神经递质[17]、神经调质、渗透压调节剂[18]、细胞膜稳定剂、抗氧化应激[19]及抑制内质网应激[20]等功能，对婴幼儿神经系统的保护及发育具有重要作用。
1.神经递质：研究表明，脑中存在牛磺酸合成的特异性的酶，即半胱磺酸-/半胱亚磺酸脱羧酶(CAD/CSAD)，主要存在于细胞体、树突和神经末梢，牛磺酸在脑中的释放存在钙依赖性和非钙依赖性，而且牛磺酸可能通过打开小脑和海马的氯离子通道使神经元超极化。此外，研究已经证实大脑中存在特异性的牛磺酸受体[21]。这些都能说明牛磺酸在大脑中作为神经递质发挥着重要的作用。
2.调节钙离子结合和转运：牛磺酸通过调节钙离子结合和转运发挥神经保护功能。牛磺酸抑制来自于各种钙通道的钙内流，包括Na+/Ca2+交换模式，各种电压门控钙通道(VGCC)，如L-、N-和P/Q-型通道和谷氨酸盐NMDA受体等[22]；牛磺酸抑制了VGCC的磷酸化导致钙离子内流的降低；牛磺酸也可能通过抑制磷脂酶C减少来自于内部贮存钙池的钙释放；牛磺酸还能够抑制谷氨酸盐导致的钙蛋白酶和Bcl-2和Bax的异二聚体的激活，最终导致细胞色素C和凋亡程序的释放的抑制[23]，从而调节钙离子结合和转运。
3.抗炎抗氧化应激：越来越多的证据支持牛磺酸对发育中的婴幼儿中枢神经系统的氧化应激、炎症反应以及内质网应激等具有抑制作用，从而能够抑制细胞凋亡，或者促进细胞增殖，牛磺酸的这种抑制作用可能通过多种信号通路来实现。值得注意的是牛磺酸的保护效应只在浓度非常高(高达20 mM)的时候发生。
牛磺酸能够通过减轻氧化应激的产生，减少凋亡和自噬等来保护甲基苯丙胺诱导的PC12细胞免受损伤，而且部分是经过mTOR信号通路来实现的[24]。研究证实，产前牛磺酸的补充能够通过上调Bcl-2/Bax比例、下调caspase-3的表达抑制宫内发育迟缓胎鼠神经细胞的凋亡[25]。在急性感染的条件下，牛磺酸可以通过减轻海马中微神经胶质的增生及外周循环中促炎性细胞因子的增多维持海马齿状回颗粒下层神经形成[26]。
4.细胞增殖调节剂：牛磺酸本身并不能被认为是促增殖剂，只是作为一种增殖调节剂。最近研究报道，牛磺酸对胚胎和成年啮齿类动物大脑神经前体细胞的生长和神经细胞的形成具有积极的影响[27]。10 mM牛磺酸培养4天后能够明显增加细胞的数量和人神经前体细胞(来自于孕14～15周的胎儿脑组织)的神经元的产生。同时，牛磺酸也增加了永生化的人细胞系ReNcell VM的细胞数量和神经细胞的产生。这些结果表明，牛磺酸对人神经前体细胞的生长和神经细胞的形成具有积极的影响[27]。同样类似的研究发现[28]牛磺酸在培养的小鼠中脑的胚胎祖细胞中(13.5-胚胎)具有促进细胞增殖的效应，牛磺酸能够增加胚胎时期神经球大小和神经祖细胞(neural progenitor cell，NPC)数量，保护NPC细胞免受其它分散组织的细胞凋亡的影响。牛磺酸在所有条件下都能增加BrdU-阳性细胞数，但不能诱导NPC增殖，也不能在缺乏生长因子的情况下诱导神经球的产生[28]。因此，只有当增殖过程启动时牛磺酸才有可能促进细胞增殖。
近期，研究发现产前补充牛磺酸的孕鼠生产后，取胎鼠脑组织检测发现牛磺酸能够促进细胞增殖，增加神经营养因子，如GDNF等的表达来抵消宫内发育迟缓所致的胎鼠神经细胞的损失，这可能是通过PKA-CREB信号通路来实现的[29]。通过体外体内实验，Shivaraj等[30]发现牛磺酸调节了发育中的大脑齿状回、出生后早期(P5)海马足细胞以及脑海马切片(来源于P5小鼠)中的NPC增殖。虽然牛磺酸能够促进细胞增殖，但是对神经细胞的分化没有明显影响。
牛磺酸影响了突触发育相关蛋白的水平，增加了突触蛋白-1和PSD95的表达，刺激了ERK1/2的磷酸化，这也说明ERK通路可能是牛磺酸介导细胞增殖的通路之一。在急性感染的条件下，牛磺酸可以通过减轻海马中微神经胶质的增生级外周循环中促炎性细胞因子的增多维持海马齿状回颗粒下层神经形成[26]。
5.其他：在发育中的大脑，牛磺酸缺乏明显影响了细胞在包括高浓度牛磺酸区的两个大脑域的移动和联系。视觉皮质层中成神经细胞和胶质细胞移动的延迟会导致神经元和星形胶质细胞在皮质层分布模式的紊乱，同时，锥体神经元的数量降低，皮质中存在的树枝状分布很少，进而皮质层结构缺陷。此外，牛磺酸对大脑缺氧亦具有一定的保护效应，未成熟大脑缺氧和缺血刺激后细胞外的牛磺酸浓度升高，同时伴随着细胞外谷氨酸盐和天冬氨酸盐浓度升高[31]。
总之，牛磺酸对于良好的中枢神经系统发育是必需的，尽管牛磺酸的这些作用已经被发现超过30多年，但是牛磺酸对中枢神经系统发育的影响的具体机制仍然不完全清楚。
五、展望
临床试验显示，长期使用(4个月)富含牛磺酸的婴幼儿配方食品是安全[32]的。但是，长期牛磺酸的缺乏对婴幼儿中枢神经系统发育的影响以及补充牛磺酸后的改善作用不应仅局限于动物试验及体外研究，需要更多的人群研究进一步支持牛磺酸对婴幼儿神经系统的调节作用，而且，在现有证据支持婴幼儿膳食牛磺酸补充的环境下，改良婴幼儿配方食品和婴幼儿预防性营养过程中对牛磺酸的补充需谨慎。由于牛磺酸不容易通过血脑屏障，牛磺酸类似物的开发也是当今配方食品发展的趋势之一[33]。
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