上皮性卵巢癌相关肿瘤标志物的研究新进展

上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer，EOC)是女性常见的恶性肿瘤，其发病率在女性生殖道肿瘤中位居第3位，但死亡率却位居首位[1]。由于早期症状不典型，疾病进展隐匿，并缺乏可靠的早期诊断的标记物，约70%的患者确诊时已为Ⅲ～Ⅳ期(FIGO分期)，表现为腹膜上的广泛种植及转移，5年生存率仅为30.6%[2]。目前临床上广泛应用CA125作为检测卵巢癌的血清标志物，但由于其灵敏度和特异度不高，所以单独检测CA125在诊断早期卵巢癌不具优势。因此，寻找EOC新的特异性的诊断标记物对早诊断，评价疗效，预后及改善患者的生活质量方面意义重大。本文现对近年来上皮性卵巢癌的肿瘤标记物的研究新进展进行综述。

一、微小RNA(microRNA,miRNA)

miRNA是一类由约18～25个核苷酸组成的内源性非编码单链RNA，广泛存在于真核细胞中，其通过形成RNA的诱导沉默复合体在转录后水平调控靶基因表达，参与生物体的发育，细胞增殖、凋亡及分化，以及代谢与应激反应的调节、肿瘤形成。人类约50%的定位于与肿瘤相关的基因脆性位点miRNA的基因受miRNA的调控，表明miRNA可能通过调节靶基因的功能，在肿瘤的发生，发展过程中起到癌基因或抑癌基因的作用[3]。许多文献报道在卵巢癌组织中有多种miRNA呈高表达。Resnick等[4]研究发现上皮性卵巢癌患者miR-21、92、93、126和29a、let-7家族和miR-200家族呈高表达。叶海燕等[5]研究发现miRNA中的let-7a家族在卵巢上皮癌组织较卵巢良性上皮性肿瘤及正常的卵巢组织表达明显下调，不但是卵巢癌潜在的早期诊断标志物和预后预测因子，而且还可能成为抗癌治疗的新靶点。Hu等[6]研究发现miR-200家族与卵巢癌的复发及总生存率密切相关，miR-200家族在卵巢癌组织中低表达，通过外源性的高表达能减少其侵袭能力，这为卵巢癌的治疗提供了新的途径。原位卵巢癌需要组织活检才能确定miRNA的表达类型，故在临床应用中有局限性，因此近几年关于外周血循环miRNA与肿瘤的关系的研究越来越多。Taylor等[7]研究证实，原位肿瘤组织可以通过分泌体将miRNA释放入血循环中,miRNA能在外周血中稳定存在，这为通过检测外周血miRNA的表达情况对卵巢癌进行早期诊断提供依据。

二、高迁移率蛋白A1

高迁移率族蛋白(high mobility group protein,HMG)是一系列染色质相关蛋白质，广泛存在于真核生物中。HMGA1可参与DNA上多蛋白复合体的装配，使之与转录体系相互作用，从而正向或负向调节一些基因的表达。HMGA1在正常卵巢组织中表达量很低或不表达，在卵巢癌组织中呈过度表达状态，且其表达水平与肿瘤细胞的生长速度和转移侵袭能力呈正相关[8]。许永华等[9]研究发现HMGA1的生物学行为类似癌基因，在许多恶性肿瘤组织中均发现有HMGA1的高水平表达。王宇熙等[10]检测了120例卵巢癌病例，96例卵巢良性肿瘤病例和80例正常健康人最为对照组的血清HMGA1，设定HMGA1的健康参考范围0～200 mg/L，卵巢癌组HMGA1中位数的范围376.58(25.65～620.37)mg/L，卵巢良性肿瘤组34.26(2.57～89.21)mg/L，对照组27.19(3.22～102.82)mg/L，卵巢良性肿瘤组和对照组比较差异无统计学意义；卵巢癌组水平明显高于卵巢良性肿瘤组及对照组，差异有统计学意义。同时卵巢癌Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者阳性率差异有统计学意义。临床研究结果发现，HMGA1在卵巢癌组织中呈过度表达状态，与卵巢上皮浸润癌病理分级相关，并且证实卵巢癌患者术前血清及术中腹水(或腹腔冲洗液)中HMGA1 mRNA与上皮性卵巢癌的临床分期、组织学分级、预后等相关。

三、核糖核苷酸还原酶M2(ribonueleotide reduetase subunit M2,RRM2)

RRM2是DNA合成中的限速酶，同时也是细胞活性的关键酶。目前研究表明RRM2与一系列癌基因具有协同作用，共同促进癌细胞的转化和形成。Feng等[11]报道在癌症患者卵巢组织中RRM2呈现高表达，它们不仅使肿瘤细胞表型改变，更重要的是在肿瘤细胞演化过程中起重要作用，还可能与恶性肿瘤的发展、侵袭和浸润转移等恶性生物学行为密切相关，抑制RRM2表达可以减低肿瘤细胞的增殖，抑制恶性肿瘤的进展。Ferrandina等[12]研究发现晚期卵巢癌患者卵巢组织中RRM2阳性表达者较阴性表达者预后差，RRM2 mRNA是EOC患者预后的独立危险因素。王菲等[13]检测了70例EOC患者的外周血中RRM2 mRNA的表达情况显示，EOC和低度潜能恶性卵巢肿瘤患者相对表达量分别为(2.541±0.801)和(2.180±0.392)，高于良性肿瘤患者(1.641±0.377)、正常对照组(1.388±0.222)，差异有统计学意义；FIGO分期Ⅰ～Ⅱ期EOC组的表达高于正常对照组和良性卵巢肿瘤组，Ⅲ期的表达显著高于Ⅰ～Ⅱ期EOC组；卵巢癌淋巴转移组的表达显著高于无淋巴转移组，并与卵巢癌患者有无腹水、转移，组织分化有关。因此RRM2 mRNA可能作为一种新型检测卵巢癌的外周血生物学标记物，有助于卵巢癌的早期诊断，降低漏诊率，并可在一定程度上反应患者的预后，但目前RRM2 mRNA的具体生物学功能方面研究较少，在卵巢癌的诊断中的价值未得到完全肯定，还需要大样本、大规模及前瞻性的研究来证实。

四、人附睾分泌蛋白4(human epididymal secretory protein 4,HE4)

HE4是一种小分子分泌型糖蛋白，最早于1991年由Kirchhoff等在男性附睾远端的上皮细胞中发现，是附睾特有的、与精子成熟有关的蛋白质[14-15]，定位于染色体20q12～13.1上，全长约12 kb,有文献报道，这一区域的染色体是卵巢癌变异基因表达最频繁的区域。通过免疫组化及基因芯片检测，Li等[16]研究发现HE4 mRNA在正常卵巢上皮组织中极少或不表达，Galpano等[17]也研究发现HE4在93%卵巢浆液性癌、100%卵巢子宫内膜样癌及50%卵巢透明细胞癌表达，而在卵巢黏液性癌及正常卵巢组织中几乎不表达，提示HE4在诊断上皮性卵巢癌的重要价值。Anastasi等[18]通过大样本的调查研究表明，96.9%卵巢癌患者HE4水平高于临界值(150 pmol/L),在其他肿瘤及良性疾病患者仅有3.7%升高。同时，HE4在卵巢癌的预后及监测复发上也有重要价值。Kong等[19]收集了80例上皮性卵巢癌的病例，其中70例为病理类型不同且为FIGOⅢ～Ⅳ期，研究发现卵巢癌的病理类型及组织学分级与HE4的表达正相关，卵巢癌细胞减免术后复发的及有盆腹腔转移的患者呈HE4的高水平表达。治疗前呈HE4高表达的患者预后较差,并可作为独立的预后因素。

五、展望

卵巢癌已被世界卫生组织(WHO)列为早期发现可提高治愈率的一类疾病[20]，因此早期确诊卵巢癌对治疗及预后有重要的临床意义。由于单独检测血清CA125用于诊断早期卵巢癌的特异度低，灵敏度差等缺点，目前国内外临床研究已开始将CA125联合其他标记物的检测来提高卵巢癌的早期诊断率。从目前大量的研究来看，各项标记物的联合检测可以提高诊断的特异度和灵敏度，有较大的临床应用前景，但任然缺乏对早期卵巢癌的特异性的肿瘤标记物，缺乏确诊的证据，因此寻找特异性的卵巢癌肿瘤标记物或寻求意义更大的联合检测模式将成为研究者们努力的方向。

参考文献

1 Jemal A,Siegel R,Ward E,et al.Cancer statistics,2009.CA Cancer J Clin,2009,59:225-249.

2 Edgell T,Martin-Roussety G,Barker G,et al.Phase Ⅱbiomarker trial of a multimarker diagnostic for ovarian canaer.J Cancer Res Clin Oncol,2010,136:1079-1088.

3 李楠.MicroRNA在卵巢癌中的研究进展.现代妇产科进展,2013,22:765-766.

4 Resnick KE,Alder H,Hagan JP,et al.Richardson DL,Croce CM,Cohn DE.The detection of differentially expressed microRNAs form the serum of ovarian cancer patients using a novel real-time PCR platform.Gynecol Oncol,2009,112:55-59.

5 叶海燕,陈建国.人类微小RNA let-7a在卵巢上皮细胞癌中的表达及临床意义.中国实用妇科与产科杂志,2013,29:794-797.

6 Hu X,Macdonald DM,Huettner PC,et al.A mir-200 microRNA cluster as prognostic marker in advanced ovarian cancer.Gynecol Oncol,2009,114:457-464.

7 Taylor DD,Gercel-Taylor C.MicroRNA signatures of tumor-derived exosomes as diagnostic biomarkers of ovarian cancer.Gynecol Oncol,2008,110:13-21.

8 柳兰英.卵巢上皮癌组织中HMGA1的表达及意义.现代肿瘤医学,2007,15:538-539.

9 许永华,李长贤,陈杰,等.高迁移率蛋白A1(HMGA1)在肝细胞癌中的表达及临床意义.南京医科大学学报(自然科学版)，2010,3:304-310.

10 王宇熙，郑建华，张广美，等.高迁移率蛋白A1与人附睾分泌蛋白4、CA125联合检测上皮性卵巢癌的临床价值.中国实用妇科与产科杂志,2013,9:741-744.

11 Feng K,Zhou HJ,Hu YL.Effect of cinobufotalin on growth of xenograft of endometrial carcinoma cell line ishikawa in nude mouse and its impact on RRM2 expression.Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi,2010,30:1183-1185.

12 Ferrandina G,Mey V,Nannizzi S,et al.Expression of nucleoside transporters,deoxycytidine kinase,ribonucleotide reductase regulatory subunits,and gemcitabine catabolic enzymes in primary ovarian cancer.Cancer Chemother Pharmacol,2010,65:679-686.

13 王菲，王黎明，张梦,等.上皮性卵巢癌患者外周血中RRM2 的表达及临床意义.现代妇产科进展,2013,22:288-291.

14 Moore RC,Brown AK,Miller MC,et al.The use of multiple novel tumor biomarkers for the detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvic mass.Gynecol Oncol,2008,108:402-408.

15 Havrilesky LJ,Whitehead CM,Rubatt JM,et al.Evaluation of biomarker panels for early stage ovarian cancer detection and monitoring for disease recurrence.Gynecol Oncol,2008,110:374-382.

16 Li J,Dowdy J,Tipton T,et al.HE4 as a biomarker for ovarian and endometrial cancer management.Expert RevMol Diagn,2009,9:555-566.

17 Galpano MT,Hampton GM,Frierson HF.Comprehensive analysis of HE4 expression in normal and malignant human tissue.Mod Pathol,2006,19:847-853.

18 Anastasi E,Marchei GG,Viggiani V,et al.HE4:a new potential early biomarker for the recurrence of ovarian cancer.Tumor Biol,2010,31:113-119.

19 Kong SY,Han MH,Yoo HJ,et al.Serum HE4 Level is an independent prognostic factor in epithelial ovarian cancer.Ann Surg Oncol,2012,19:1707-1712.

20 Anderson MR,Goff BA,Lowe KA,et al.Use of a Symptom Index,CA125 and HE4 to predict ovarian cancer.Gynecol Oncol,2010,116:378-383.